可卡因（Cocaine），又稱(chēng)古柯堿，化學(xué)名稱(chēng)為苯甲基芽子堿，多呈白色晶體狀，無(wú)臭，味苦而麻。在醫(yī)療中，它被用作局部麻醉藥或血管收縮劑，由于其麻醉效果好，穿透力強(qiáng)，主要用于表面麻醉，但因毒性強(qiáng)，不宜注射。同時(shí)可作強(qiáng)烈的天然中樞興奮劑，也因其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮作用而導(dǎo)致濫用，1985年起成為世界性主要毒品之一，多在美洲和歐洲。

可卡因?qū)ο到y(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)都有損傷作用，尤其作為劑量依賴(lài)性肝毒素，可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。但與其他毒品不同，少量使用可卡因或含可卡因類(lèi)物質(zhì)確能起到消除疲勞、提高情緒的作用（具體劑量仍無(wú)準(zhǔn)確數(shù)據(jù)且區(qū)間波動(dòng)極大）。研究認(rèn)為是因?yàn)樗茏钄嗳梭w神經(jīng)傳導(dǎo)，產(chǎn)生局部麻醉，并可通過(guò)加強(qiáng)人體內(nèi)化學(xué)物質(zhì)（如多巴胺）的活性來(lái)刺激大腦皮層，興奮中樞神經(jīng)。表現(xiàn)出情緒高漲、好動(dòng)、甚而會(huì)有攻擊傾向。進(jìn)一步研究也證實(shí)，使用可卡因后，相應(yīng)腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能都會(huì)發(fā)生變化。

簡(jiǎn)史

古柯是一種生長(zhǎng)在南美洲安第斯山脈的熱帶山地常綠灌木，外形很像茶花，一般高1-4m不等。早在世紀(jì)，西班牙探險(xiǎn)家們便注意到南美土人通過(guò)咀嚼含古柯植物葉子的制品來(lái)提神，他們用扇貝或牡蠣的殼焚燒、研碎后的粉末狀殘?jiān)c古柯葉子混合制成，制成小球狀，晾干后咀嚼。甚至有筆記表示嚼這種小球可以讓他們感覺(jué)不到饑餓和干渴，因此有“圣草”之稱(chēng)。可能是因?yàn)樵谵r(nóng)業(yè)不發(fā)達(dá)時(shí)期，沒(méi)有足夠的食物供當(dāng)?shù)厝耸秤?，而古柯葉含有的豐富的植物堿和很多維生素和其他營(yíng)養(yǎng)成分。在長(zhǎng)途奔走或者狩獵的時(shí)候，咀嚼古柯葉會(huì)使得樹(shù)葉中的生物堿直接作用于人的中樞神經(jīng)，對(duì)神經(jīng)產(chǎn)生一定的麻醉作用，從而減輕人的口渴、饑餓、疲勞等感覺(jué)。甚至直到二十一世紀(jì)，用古柯葉泡制的古柯茶類(lèi)飲料和小吃仍然是南美很多地方的重要飲食搭配，以至于玻利維亞總統(tǒng)莫拉萊斯都正式要求聯(lián)合國(guó)廢除全面禁止古柯葉種植，同時(shí)禁止咀嚼古柯葉的禁令，他明確表示，“咀嚼古柯葉是安第斯土著居民流傳已久、有著千年歷史的習(xí)慣，不能也不應(yīng)該被禁止”。古柯類(lèi)植物在南美的地位可見(jiàn)一斑。

十三世紀(jì)，秘魯?shù)挠〖拥蹏?guó)將古柯樹(shù)奉為神樹(shù)，認(rèn)為此樹(shù)是神明所賜，并且在祭祀典禮中焚燒古柯樹(shù)的葉子來(lái)祭奠太陽(yáng)神。西班牙人征服秘魯以后，古柯進(jìn)入流通領(lǐng)域，被商品化。

1750年，法國(guó)的植物學(xué)家尤蘇伊將第一批古柯樹(shù)的樣品運(yùn)送到歐洲。玻利維亞拉巴斯在1781年爆發(fā)土著起義，守城的士兵在軍糧不足的情況下靠著古柯葉撐了一段時(shí)間，這讓歐洲的很多人了解到古柯葉的效果。有傳教士因此提議用古柯葉來(lái)解決歐洲的饑荒，也有學(xué)者建議讓船員多食用古柯葉，不僅能增強(qiáng)船員的體力，同時(shí)又能讓古柯葉取代酒精，解決船員酗酒的問(wèn)題。

1855年，德國(guó)化學(xué)家弗里德里希（G.?Friedrich）首次從古柯葉中提取出麻藥成分，并命名為Erythroxylon。1859年，奧地利化學(xué)家紐曼（Albert?Neiman）又精制出更高純度的物質(zhì)，命名為可卡因（Cocaine）。??

1880年，有“現(xiàn)代外科學(xué)之父”之稱(chēng)的霍爾斯特德（William?Steward?Halsted）將可卡因制成局部麻醉劑。1884年，奧地利著名心理學(xué)家西格蒙德·弗洛伊德（Sigmand?Frend）首先推薦用可卡因作局部麻醉劑、性欲刺激劑、抗抑郁劑，并在其后很長(zhǎng)時(shí)間里用于治療幻想癥，他將其稱(chēng)之為“富有魔力的物質(zhì)”。這些結(jié)果得到學(xué)術(shù)界的廣泛認(rèn)可，《波士頓醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道?“適量使用古柯不僅有益健康而且大有裨益”?！吨委煂W(xué)學(xué)報(bào)》報(bào)道“無(wú)論有沒(méi)有鴉片癮，人們都感到想要嘗試一下古柯。情緒低落時(shí)用上點(diǎn)無(wú)害的藥物是必不可少的。”美國(guó)神經(jīng)學(xué)協(xié)會(huì)宣稱(chēng)“一個(gè)抑郁寡歡，沉默寡言的病人，背負(fù)最深沉的哀痛或是悲傷的人”在可卡因的作用下也會(huì)停止抽泣，高興起來(lái)。?

另外，由于可卡因可令鼻腔發(fā)干，人們認(rèn)為它在治療哮喘類(lèi)疾病引起的鼻竇不適方面有特殊的用途。許多這樣的藥劑都制成了鼻煙狀。第一家從事可卡因商業(yè)生產(chǎn)為德國(guó)達(dá)姆斯丹的默克公司經(jīng)營(yíng)，其產(chǎn)量由1879年的50克提升到了1885年的30kg。據(jù)統(tǒng)計(jì)，當(dāng)時(shí)的美國(guó)市場(chǎng)上含可卡因藥劑高達(dá)5萬(wàn)種以上，著名的馬丁尼酒（Martini）據(jù)稱(chēng)每盎斯便含有11%的酒精以及6.5mg的古柯堿。

1886年，隨著美國(guó)部分地區(qū)頒布禁酒令，部分商人把可卡因調(diào)制為不含酒精的飲料，比如把古柯提出物與非洲可拉核液（Cola）混合。具興奮作用，起初作為藥物出售，后改制為無(wú)酒精飲料（有人認(rèn)為可卡因和著名飲料可口可樂(lè)具有某種淵源，此說(shuō)法無(wú)足夠的證據(jù)證實(shí)，但至少1886年問(wèn)世的可口可樂(lè)仍還有微量可卡因，1906年排除此配方）。

1914年，以美國(guó)國(guó)會(huì)批準(zhǔn)哈里遜（Harrison?Narcotic）法案為標(biāo)志，大部分國(guó)家在法律上禁止可卡因的出售和使用?？墒橇餍幸魳?lè)人Bohemians等在20世紀(jì)60年代初開(kāi)展所謂“反文化”運(yùn)動(dòng)，使可卡因的應(yīng)用又在美國(guó)泛濫起來(lái)，并成為當(dāng)時(shí)青年人的時(shí)髦。

20世紀(jì)70年代末期出現(xiàn)了鹽酸可卡因，首先在法國(guó)市場(chǎng)上非法出售?？煞骋部扇苡谒黛o脈注射。如與海洛因混合作靜脈注射稱(chēng)為“快球”，因在高溫中易迅速被破壞，故不能鼻吸用。?

1980年，美國(guó)發(fā)明了易升華的可卡因堿克勒克。將可卡因生物堿中乙醚蒸發(fā)掉而形成結(jié)晶，極純，為可卡因的精制品，加熱時(shí)會(huì)發(fā)出特殊的響聲，故定名為crack（音譯為克拉克或克勒克，意即爆裂聲）。市場(chǎng)售品名仍稱(chēng)可卡因游離堿或可卡因自由堿，服用時(shí)通過(guò)加熱蒸發(fā)經(jīng)鼻吸迅速進(jìn)入肺部表面，經(jīng)氣體交換進(jìn)入血循環(huán)，并刺激腦部，又在大循環(huán)內(nèi)稀釋。血值與靜脈注射相等。由于使用方便，給藥途徑較嚼食或經(jīng)口鼻攝入鹽酸可卡因作用都迅速，更容易成癮，可卡因的危害度急劇增加。

20世紀(jì)80年代，可卡因較為獨(dú)特的消除疲勞功能隨著功能飲料的興起又有所被重視，但副作用仍然不低。如原產(chǎn)泰國(guó)的紅牛自1995年12月將功能飲料的概念引進(jìn)中國(guó)以來(lái)，主打“抗疲勞”功效，一直被認(rèn)為是功能飲料中的領(lǐng)軍人物，曾占到中國(guó)功能飲料70%以上的市場(chǎng)份額。但2004年，瑞典有3名年輕人的死亡被認(rèn)為與“紅牛”有關(guān)。其中2人喝了摻酒的“紅?！焙笏劳觯硪蝗嗽诜敝毓ぷ骱?，連續(xù)喝了數(shù)罐“紅?！?，導(dǎo)致腎衰竭死亡。由此導(dǎo)致美國(guó)、英國(guó)、澳大利亞和新西蘭等國(guó)家要求功能性飲料必須標(biāo)注每日最大攝入量，并寫(xiě)明不適宜高血壓、心臟病患者飲用，兒童、孕婦、哺乳期婦女及對(duì)咖啡因過(guò)敏的人禁飲。

2006年，中國(guó)國(guó)家質(zhì)檢總局發(fā)布公告：泰國(guó)產(chǎn)“紅牛”飲料即日起不得向中國(guó)進(jìn)口。2009年，奧地利進(jìn)口的“紅牛能量飲料”被臺(tái)灣衛(wèi)生部門(mén)驗(yàn)出含有微量一級(jí)毒品可卡因（每公升含0.03μg）。緊接著，香港也檢測(cè)出有三款紅牛飲料含有可卡因，這三款飲料為“紅牛可樂(lè)”、“紅牛無(wú)糖配方”及“紅牛能量飲料”，每公升可卡因含量介乎0.1至0.3μg，較臺(tái)灣驗(yàn)出的高10倍。

理化性質(zhì)

組成

市售的可卡因多數(shù)是從古柯葉中直接提取的，一般都不純。主要含有苯甲酰甲基芽子堿、芽子堿（ecgonine）、苯甲酰芽子堿（benzoylecgonine，BZE）、肉桂酰可卡因、N-甲醛可卡因、6-羥基可卡因、3,4,5-三甲氧基肉桂酰可卡因和3,4,5-三甲氧基卓可卡因等?？煽ㄒ蝓ユI不穩(wěn)定，在堿性、強(qiáng)酸或水溶液中煮沸可迅速水解斷裂酯基。主要代謝產(chǎn)物為苯甲酰芽子堿（大約為總量的29%-54%）、芽子堿甲醋（ecgonine?methyl?ester，EME，約占26%~60%），此外還有去甲可卡因（norcocaine）、乙基苯酞愛(ài)康寧（cocaethylene）、間羥基可卡因、對(duì)羥基可卡因、3-羥基-4-甲氧基可卡因、4-羥基-3-甲氧基可卡因。

純品性質(zhì)

純品可卡因的化學(xué)名稱(chēng)是8-甲基-3- - 苯甲酰氧基-8-氮雜雙環(huán)[3,2,1辛烷-2-甲酸甲酯。分子式C17H21NO4，分子量303。純品為白色結(jié)晶，無(wú)氣味，味略苦而麻，不溶于水（1：600），易溶于氯仿（1：0.7）、乙醚（1：3）、乙醇（1：7）等有機(jī)溶劑，溶于丙酮、苯、乙酸乙酯、二硫化羰、石油醚等有機(jī)溶劑；在乙醇中呈現(xiàn)單斜片狀結(jié)晶。熔點(diǎn)98°（90°以上即可緩慢揮發(fā)），比旋光度-氯仿）。其鹽酸鹽為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，極易溶于水，可溶于乙醇和氯仿，但不溶于乙醚?？煽ㄒ虻闹饕x產(chǎn)物有苯甲酰芽子堿和芽子堿甲酯，還可進(jìn)一步水解生成芽子堿（又名愛(ài)岡寧）。

同系列化合物

普魯卡因（pmcaine），又名奴夫卡因（novocain），化學(xué)名為對(duì)氨基苯甲酸-3-二乙胺基乙酯，為白色細(xì)微針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭、味微苦而麻。熔點(diǎn)153～157℃。易溶于水（1：1），溶于醇（1：15），微溶于氯仿，幾乎不溶于醚。2%溶液pH為5.0-6.5。對(duì)光敏感，應(yīng)避光保存。

利多卡因（lidocaine），為白色結(jié)晶性粉末，有特臭。在空氣中穩(wěn)定，熔點(diǎn)65～69℃。幾乎不溶于水，易溶于乙醇、氯仿和乙醚。因化學(xué)結(jié)構(gòu)中的位阻效應(yīng)，所以不易水解，對(duì)酸、堿均較穩(wěn)定。該品鹽酸鹽又稱(chēng)又名塞羅卡因（xylocaine），為無(wú)色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭、有苦麻味。熔點(diǎn)76～79℃。極易溶于水（1：1）和乙醇（1：15），可溶于氯仿（1：40），不溶于乙醚。

分類(lèi)

常見(jiàn)的可卡因類(lèi)及制劑包括：（1）古柯葉（古柯灌木的葉子，是提煉可卡因的原料，也是南美地區(qū)含微量可卡因飲品食品來(lái)源），南美地區(qū)千年歷史已經(jīng)證明咀嚼古柯葉不會(huì)上癮，因?yàn)槿~子中可卡因含量極低，按秘魯庫(kù)斯科的風(fēng)俗折算每天攝入量不超過(guò)0.5mg；（2）可卡膏（稱(chēng)為basulea，一種灰白、奶白或米色的粉狀物，顆粒較粗，為潮濕的團(tuán)塊狀，有特殊氣味；其實(shí)就是可卡因的粗型浸膏，含有烴的剩遺物和化學(xué)產(chǎn)物，有一定的成癮危險(xiǎn)）；（3）可卡因（大部分可卡因樣品為純白到灰白色粉末，極少潮濕，有特殊氣味）。國(guó)際上走私的可卡因純度一般為80%～90%。在發(fā)達(dá)國(guó)家走私販運(yùn)過(guò)程中，一般都摻雜稀釋兩三倍，使其重量增加。還要摻入人工合成的麻醉劑，如利多卡因，普魯卡因或苯唑卡因。也有的摻入碳?xì)浠?，如甘露醇，乳糖或葡萄糖，純度一般?0%左右。經(jīng)過(guò)純化處理即可制成快球、克勒克等成品。（4）可卡因飲料，這是早年可卡因服用的最主要方式，后來(lái)隨著各國(guó)禁令的發(fā)布而逐漸消失，由于能量飲料的出現(xiàn)有重新抬頭之勢(shì)，其所含主要成分是微量的鹽酸可卡因。

檢測(cè)

檢測(cè)方法

可卡因的檢測(cè)方法主要有高效液相色譜法（HPLC）、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（LC-MS）、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（GC-MS）、溶劑微萃取-在線反萃取-場(chǎng)放大進(jìn)樣-毛細(xì)管電泳-紫外檢測(cè)法（SME-OLBE-FASI-CE-UV）和直接實(shí)時(shí)電離飛行時(shí)間質(zhì)譜法（DART-TOF-MS）等，其中尿液中可卡因及其代謝物的檢測(cè)主要是用GC-MS。

化學(xué)顯色法，薄層層析檢測(cè)法（TLC）操作簡(jiǎn)單、方便，但樣品用量大，檢測(cè)靈敏度和精密度均不高。儀器分析方法具有極高的靈敏度和精密度,但需要昂貴的儀器、設(shè)備和經(jīng)過(guò)專(zhuān)門(mén)培訓(xùn)的技術(shù)人員，不能實(shí)現(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)即時(shí)檢測(cè)。

免疫檢測(cè)法（mimunoassay）具有操作簡(jiǎn)便、高效、靈敏、特異、適合大規(guī)模檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，但要采用這種，必須獲得具有抗原活性的可卡因全抗原。通常分子量低于1000的物質(zhì)不具有免疫原性，進(jìn)入機(jī)體不能產(chǎn)生抗體，必須與載體蛋白偶聯(lián)形成全抗原，方能具有免疫原性。載體蛋白中含有的活性基團(tuán)主要有羧基、氨基、羥基、巰基等，依此在可卡因分子結(jié)構(gòu)中引入羧基，使其與蛋白質(zhì)中的氨基反應(yīng)形成結(jié)合物。

高效液相色譜法，高效液相色譜的原理與氣相色譜相對(duì)，可對(duì)熱不穩(wěn)定、不易揮發(fā)、具有大分子量的各種毒品進(jìn)行分離檢測(cè)，常用的檢測(cè)器有紫外檢測(cè)器、二極管陣列檢測(cè)器、熒光檢測(cè)器等。色譜/質(zhì)譜聯(lián)用分析法，使用GC/MS或者HPLC/MS進(jìn)行毒物和藥物的鑒定巳經(jīng)成為國(guó)際上公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方法，也是向法庭提供鑒定結(jié)果的必要條件。

生物檢材

檢測(cè)的生物檢材種類(lèi)有多種，血液和尿樣是最常用的生物檢材。尿樣的優(yōu)點(diǎn)在于中毒品原體和代謝物濃度較高，缺點(diǎn)是采集尿樣要防止被水稀釋、替換和摻假；而血樣中毒品的成分相對(duì)穩(wěn)定，萃取率高，但采集血樣要避免污染。這兩種方法均適用檢測(cè)較近時(shí)間的服毒行為，若需檢測(cè)是否有毒品濫用史，毛發(fā)則是較為理想的生物檢材。但毛發(fā)中毒品的含量大大低于其它生物檢材，常規(guī)分析方法難于檢測(cè)，很長(zhǎng)時(shí)間里被認(rèn)為缺乏實(shí)用價(jià)值。后來(lái)隨著實(shí)驗(yàn)技術(shù)的進(jìn)步，毛發(fā)中毒品的分析成為法庭科學(xué)和臨床分析的研究熱點(diǎn)。與傳統(tǒng)的生物檢材相比，毛發(fā)樣品具有采樣容易、文明、不易摻假、檢材穩(wěn)定、易于保存、攜帶方便、檢測(cè)期限長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。此外，唾液、汗液、牙齒、皮膚、指甲及其它組織器官如肝等均可用于可卡因及其代謝物的常規(guī)檢測(cè)。不同的生物檢材可提供不同的信息，檢材的選擇取決于它是否易于采集及分析目的等多種因素。

生物檢材收集后，要經(jīng)過(guò)預(yù)處理才可進(jìn)行目標(biāo)組分的提取和檢測(cè)。血樣通過(guò)離心，取上層清液即可用于提取和檢測(cè)；尿樣則需通過(guò)酸解、酶解，游離出原形物或代謝產(chǎn)物；毛發(fā)的預(yù)處理較繁鎖，需要清洗毛發(fā)表面的污染和附著物質(zhì)，再選用合適的酸、堿、醇和酶水解。在建立免疫檢測(cè)方法如膠體金及ELISA檢測(cè)方法時(shí)，一般使用的蛋白載體蛋白有BSA，卵清白蛋白（OVA）與人血清蛋白（HAS）等，最常用的是BSA。原因是它的物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易變性，且在不同的pH值和不同離子強(qiáng)度下都能保持較大的溶解度;具有較大量的反應(yīng)基團(tuán)，如氨基、羧基等，在有機(jī)溶劑狀態(tài)下（吡啶、二甲基甲酰胺）可以和半抗原偶聯(lián)。

毒性

濫用方式

可卡因?yàn)E用方式包括鼻吸/噴鼻，燃吸，注射幾種。這些毒素進(jìn)入人體后的作用程度與其進(jìn)入的方式有很大關(guān)系。

可卡因不管經(jīng)過(guò)何種途徑進(jìn)入體內(nèi)，都能夠很快地被吸收，區(qū)別只是時(shí)間的長(zhǎng)短和效用的強(qiáng)弱。其代謝主要通過(guò)肝組織及血漿中實(shí)現(xiàn)，可卡因在體內(nèi)己有用量的1%以原形由尿中排出，用量的25%-40%轉(zhuǎn)為苯甲酰愛(ài)岡寧由尿中排出，18%-20%變成愛(ài)岡寧甲酯，2%-3%變?yōu)閻?ài)岡寧，也由尿中排出。

濫用表現(xiàn)

可卡因?yàn)E用造成急性中毒表現(xiàn)為極度激動(dòng)、不安、精神異常、視物不清、四肢震顫，嚴(yán)重者可誘發(fā)心律紊亂、全身抽搐、呼吸衰竭而致死。吸食者往往表現(xiàn)出焦慮、倦怠和極度興奮等癥狀，酷似妄想精神分裂癥。由于可卡因?qū)χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)有高度毒性，可刺激大腦皮層，產(chǎn)生視、聽(tīng)、觸等幻覺(jué)，導(dǎo)致他們的觸覺(jué)致幻尤為強(qiáng)烈，仿佛皮膚上總是有昆蟲(chóng)附著，以致發(fā)生自殘行為，常常還有心理恐怖，總懷疑被人監(jiān)視、跟蹤。

對(duì)于長(zhǎng)期小劑量濫用所致的慢性中毒，一般僅影響個(gè)體的進(jìn)食與睡眠，產(chǎn)生易激惹、注意力渙散等輕微異常，主要是心理依賴(lài)性反應(yīng)，生理依賴(lài)很輕。而無(wú)論急性或慢性中毒都可能導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)、精神損傷，并出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，包括缺血性中風(fēng)、蛛網(wǎng)膜下腔出血和腦出血、頭痛、暈厥、癲癇發(fā)作和死亡。

人服用可卡因后，會(huì)逐漸發(fā)生偏執(zhí)狂型精神病，并日漸加劇，精神衰退。大劑量服用后可刺激脊髓，引起驚厥，乃至整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)抑制，引起呼吸衰竭造成死亡。

急救

主要是去除毒物，尤其是用藥后不久。如果是吸入，則應(yīng)將藥物從鼻孔移開(kāi)，在使用活性炭后給予洗胃，如果肝腎功能正常，給予酸性利尿劑（氯化銨），但是有導(dǎo)致腎功能衰竭的危險(xiǎn)。另外，需要有效地控制興奮，可以減少患者的其他合并癥狀，如高血壓、心動(dòng)過(guò)速?？捎帽肴砘驔龅拿荷w身，并給予苯二氮類(lèi)藥物以鎮(zhèn)定。驚厥的患者應(yīng)緩慢給予5-10mg地西泮，每5min重復(fù)給予，至到總量達(dá)到30mg，但抗精神病藥物可能會(huì)使高熱嚴(yán)重，延長(zhǎng)驚厥持續(xù)時(shí)間，最好僅用于治療僅有精神癥狀者。?[36

急性可卡因中毒的主要致死因素是呼吸中樞的高度抑制而致的呼吸衰竭。鹽酸納洛酮對(duì)麻醉鎮(zhèn)痛劑引起的呼吸抑制有特異的拮抗作用。采用30min給藥1次的方法，使納洛酮在血漿中維持一個(gè)高濃度的水平，患者的神志、呼吸等盡快得到恢復(fù)。同時(shí)，盡早、足量的使用特異性拮抗劑納洛酮,維持患者的血壓、呼吸等生命體征。

成癮機(jī)制

藥物成癮（drug?dependence）也稱(chēng)藥癮（drug?addiction），是藥物與機(jī)體相互作用所產(chǎn)生的一種特殊的心理狀態(tài)，也包括生理狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，軀體依賴(lài)和精神依賴(lài)同樣都有其生理學(xué)基礎(chǔ)。在使用可卡因等藥物后，相應(yīng)腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能都會(huì)發(fā)生變化。因此，一定程度上可以認(rèn)為藥物依賴(lài)是一種慢性復(fù)發(fā)性腦部疾病。美國(guó)國(guó)家吸毒研究所通過(guò)對(duì)可卡因成癮的實(shí)驗(yàn)鼠大腦進(jìn)行研究后也發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)鼠大腦前額葉皮質(zhì)的某一區(qū)域神經(jīng)元活動(dòng)明顯偏弱。此前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人腦中的相應(yīng)區(qū)域與行為控制能力有關(guān)，該區(qū)域受損或有缺陷者更容易對(duì)可卡因上癮，戒除毒癮也更困難。實(shí)驗(yàn)中，研究人員用光遺傳學(xué)技術(shù)對(duì)成癮實(shí)驗(yàn)鼠中腦部的這一區(qū)域進(jìn)行刺激，發(fā)現(xiàn)這些實(shí)驗(yàn)鼠尋求可卡因的行為有所減少。相反，如果抑制該區(qū)域神經(jīng)元的活動(dòng)，實(shí)驗(yàn)鼠則表現(xiàn)出毒癮增強(qiáng)的跡象。

多巴胺機(jī)制

可卡因等成癮藥物的特點(diǎn)在于對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)既有獎(jiǎng)賞效應(yīng)又有強(qiáng)化效應(yīng)。神經(jīng)系統(tǒng)的獎(jiǎng)賞是一種大腦視之為內(nèi)在的、有時(shí)也是必須獲得的正性刺激，而強(qiáng)化可認(rèn)為是促使相關(guān)行為重復(fù)發(fā)生的刺激。正性強(qiáng)化的神經(jīng)基礎(chǔ)是眾多相互聯(lián)系的前腦結(jié)構(gòu)，通常稱(chēng)之為腦的獎(jiǎng)賞通路（reward?pathway）。?獎(jiǎng)賞通路包括伏核（nucleus?accumbens，NAc），基底前腦（basal?forebrain）以及內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)（medial?prefrontal?cortex）等，這些結(jié)構(gòu)接受中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral?tegmentalarea，VTA）的多巴胺（DA）能傳入神經(jīng)纖維。激活中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺系統(tǒng)是可卡因成癮性的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。實(shí)驗(yàn)表明，在可卡因的作用下，VTA中多巴胺神經(jīng)元的放電活動(dòng)增強(qiáng)，從而導(dǎo)致NAc及其他一些神經(jīng)核的多巴胺釋放增強(qiáng)。

可卡因?qū)χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的損傷與中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺（dopamine，?DA）通路有關(guān)。這個(gè)通路源于中腦腹側(cè)被蓋區(qū)投射至腹側(cè)紋狀體的伏隔核和邊緣系統(tǒng)的一部分，如中隔、杏仁復(fù)合體及梨狀皮質(zhì)。而多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（Dopamine?transporter，DAT）是位于多巴胺神經(jīng)元突觸前膜的一種膜蛋白，其主要功能是重?cái)z取突觸間隙的DA，可卡因通過(guò)抑制突觸前膜上的DAT，限制DA與其受體的作用時(shí)間、程度、范圍。進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)精神和情緒活動(dòng)的調(diào)控作用，即可卡因成癮的強(qiáng)化效應(yīng)。

在正常生理狀態(tài)下，?DA和Na+與突觸前膜DAT上相應(yīng)的位點(diǎn)結(jié)合，接著Cl-結(jié)合到自己的位點(diǎn)上，最后DAT把DA由突觸間隙轉(zhuǎn)運(yùn)到胞內(nèi)儲(chǔ)存起來(lái)?？煽ㄒ蚝蚇a+在DAT上的結(jié)合位點(diǎn)相同，當(dāng)可卡因存在時(shí)，它與Na+競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合同一位點(diǎn)，使得DAT無(wú)法與DA正常結(jié)合，導(dǎo)致DA在突觸間隙累積，使神經(jīng)纖維持續(xù)性興奮，從而讓使用者產(chǎn)生快感。

通過(guò)對(duì)DAT缺失小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，可卡因無(wú)法對(duì)不表達(dá)DAT的小鼠產(chǎn)生成癮作用，表明DAT在可卡因的成癮中發(fā)揮重要作用。還有研究認(rèn)為5-羥色胺（5-HT）轉(zhuǎn)運(yùn)體、去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體，伏隔核處谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)的神經(jīng)性適應(yīng)、膽堿能神經(jīng)元所支配的尾核、海馬、腹側(cè)被蓋等腦區(qū)中乙酰膽堿更新率的改變，以及某些酶活性的改變，如激酶、磷酸酶、磷脂酶A2?及PCCT（磷脂酰膽堿合成的限速酶）等在可卡因成癮中也有一定作用。用5-HT/DA?拮抗劑氯氮平和?5-HT受體拮抗劑均可減弱可卡因的自身給藥和可卡因誘導(dǎo)的動(dòng)物精神運(yùn)動(dòng)性刺激行為以及可卡因獎(jiǎng)賞效應(yīng)。但DAT在其中占主導(dǎo)地位。

表觀遺傳學(xué)機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，可卡因影響某些與NAc中基因表達(dá)有關(guān)的系統(tǒng)，比如伏核（nucleus?accumbens，?NAc）是腦中獎(jiǎng)賞回路中的一個(gè)關(guān)鍵性中心，已知可卡因成癮會(huì)造成該環(huán)路中基因表達(dá)的持久性變化，而這些變化可能是可卡因成癮的某些行為效應(yīng)的基礎(chǔ)。已知反復(fù)的可卡因作用導(dǎo)致嚙齒類(lèi)動(dòng)物NAc內(nèi)基因表達(dá)和神經(jīng)元形態(tài)的持久變化，可卡因直接誘導(dǎo)NAc染色質(zhì)酶的修飾，導(dǎo)致組蛋白乙?；饔煤土姿峄饔玫母淖?。而在NAc中，基因特異性啟動(dòng)子經(jīng)可卡因的反復(fù)作用后，抑制H3K9（Histone?H3?lysine?9）和H3K27（Histone?H3?lysine?27）甲基化。在小鼠，通過(guò)分析控制H3K9或H3K27甲基化的賴(lài)氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（KMTs）和脫甲基酶（KDMs），發(fā)現(xiàn)僅有兩個(gè)酶G9a和G9a相似蛋白（GLP）在反復(fù)的可卡因作用24?h后表達(dá)下調(diào)。由于G9a和GLP顯著催化H3K9的二甲基化，所以G9a和GLP的表達(dá)下調(diào)與觀察到的常染色質(zhì)二甲基化的H3K9整體水平減少是相符的，但異染色質(zhì)H3K27甲基化作用的整體水平仍不變。

研究發(fā)現(xiàn)，G9a的超表達(dá)可以阻斷反復(fù)的可卡因誘導(dǎo)的基因增強(qiáng)表達(dá)。而應(yīng)用一個(gè)獨(dú)立的Δfos?B（一種早期快反應(yīng)基因fos?B的高穩(wěn)定結(jié)合產(chǎn)物）超表達(dá)系統(tǒng)，在野生型小鼠的雙側(cè)NAc內(nèi)超表達(dá)Δfos?B，也減少二甲基化的H3K9和G9a的表達(dá)水平。在反復(fù)的可卡因作用下，對(duì)G9a和二甲基化的H3K9的抑制促進(jìn)了對(duì)可卡因的嗜好，部分原因是通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)元樹(shù)突可塑性異常的基因轉(zhuǎn)錄活化，且NAc中G9a表達(dá)的下調(diào)還可以增加神經(jīng)元樹(shù)突棘的密度。

毒理學(xué)及毒害

可卡因?qū)ο到y(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)都有損傷作用，比如作為毒性作用靶器官之一的肝臟。作為一種劑量依賴(lài)性肝毒素，可卡因可導(dǎo)致肝細(xì)胞大量壞死，表現(xiàn)為血清中ALT、AST、膽紅素的升高，病理變化包括局部壞死、炎性浸潤(rùn)、脂肪變性等等。

近十幾年，隨著各國(guó)政府對(duì)可卡因打擊的增強(qiáng)，以及為了增加體積、降低成本，除了傳統(tǒng)的糖類(lèi)、淀粉外，制毒者開(kāi)始在可卡因內(nèi)摻雜多種能與之產(chǎn)生協(xié)同作用的摻雜劑，如左旋咪唑（leamisole）、阿托品（atropine）等。這些摻雜劑不僅會(huì)提高濫用者對(duì)可卡因的依賴(lài)程度，并且?guī)?lái)了很多新的問(wèn)題，如摻雜左旋咪唑的可卡因會(huì)引起粒性白血球缺乏癥、血管壞死，而服用摻雜阿托品的可卡因則可能出現(xiàn)服用抗膽堿藥物的癥狀。

神經(jīng)系統(tǒng)

星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)調(diào)節(jié)與保護(hù)pH維持、生長(zhǎng)中軸索引導(dǎo)控制、自穩(wěn)態(tài)維持和血腦屏障維持方面起重要作用。神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial?fibrillary?acidic?protein，GFAP）是星形膠質(zhì)細(xì)胞的特異性標(biāo)記物，用共焦顯微鏡觀察小鼠齒狀回星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)可卡因的反應(yīng)發(fā)現(xiàn)：GFAP表達(dá)在一次可卡因注射后呈兩倍增強(qiáng)，連續(xù)7天后仍然顯著增高，但14天后未見(jiàn)顯著不同。形態(tài)學(xué)觀測(cè)顯示：在星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量、大小和形態(tài)學(xué)方面出現(xiàn)明顯改變，這說(shuō)明可卡因影響了小鼠齒狀回GFAP表達(dá)，導(dǎo)致星形細(xì)胞增殖率和細(xì)胞形態(tài)學(xué)發(fā)生明顯改變。

錐體細(xì)胞是海馬結(jié)構(gòu)中的主細(xì)胞，其結(jié)構(gòu)的紊亂和發(fā)育不良將導(dǎo)致海馬功能異常。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：母代妊娠中晚期接觸可卡因（10mg·kg-1，9天），正常分娩后發(fā)現(xiàn)子鼠海馬錐體細(xì)胞發(fā)育延遲、結(jié)構(gòu)紊亂，未遷移到正常位置；而海馬內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也比對(duì)照組數(shù)量明顯減少。用可卡因處理孕兔后能使新生小兔腦組織中5-HTR活性降低，說(shuō)明可卡因通過(guò)降低5-HTR活性間接阻止5-HT重吸收導(dǎo)致細(xì)胞外5-HT濃度升高；而5-HT并不直接參與DA神經(jīng)元的損傷，其對(duì)DA釋放具有調(diào)節(jié)作用，5-HT濃度增高也導(dǎo)致DA濃度升高，然而DA再攝取被抑制，所以可卡因也可使DA神經(jīng)元受損。進(jìn)一步研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞不僅是神經(jīng)元的支架細(xì)胞，而且是腦發(fā)育過(guò)程中必不可少的營(yíng)養(yǎng)組織。因此，可卡因?qū)е碌纳窠?jīng)膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目減少可能是導(dǎo)致錐體細(xì)胞異常的原因之一。??

對(duì)可卡因?yàn)E用者核磁共振檢查顯示：大腦腹側(cè)正中前眶部、前扣帶回、前腹側(cè)腦島、顳上皮質(zhì)中的灰質(zhì)濃度減少。功能性神經(jīng)成像顯示：慢性可卡因使用者額葉出現(xiàn)區(qū)域性腦血流不足和葡萄糖代謝水平低下。額面白質(zhì)完整性檢測(cè)顯示：額面白質(zhì)在大腦前后聯(lián)合（anteriorcommissure?posteriorcommis-sure，AC-PC）水平上呈分級(jí)各向異性顯著下降，AC-PC水平下方5mm處也有降低趨勢(shì)?？煽ㄒ蛭痴叩纳鲜龃竽X病理性改變，導(dǎo)致他們與正常人在決斷、行為控制、對(duì)環(huán)境刺激作出的情感反應(yīng)方面出現(xiàn)差異。因此，可以把這些改變作為毒理學(xué)的特征性觀察指標(biāo)。?

可卡因可以增加腦血管意外的發(fā)生率。一般認(rèn)為可卡因引起的中風(fēng)發(fā)病率為0.02%～4.3%，通常在應(yīng)用后6小時(shí)內(nèi)發(fā)生，與服用者已有的中風(fēng)危險(xiǎn)因素有關(guān)；與服用的方式無(wú)關(guān)，但靜脈注射更容易引起出血性中風(fēng)。引起出血性或缺血性中風(fēng)的機(jī)理主要由于中樞和周?chē)桓猩窠?jīng)興奮有關(guān)；另外可卡因?qū)伟奉?lèi)受體重吸收的抑制可引起血壓升高，心動(dòng)過(guò)速，血管痙攣，其局麻作用可以干擾細(xì)胞內(nèi)的電解質(zhì)引起心律失常。在應(yīng)用可卡因后猛烈的血壓升高是造成腦出血的重要原因；而腦缺血和梗塞往往是繼發(fā)于心臟功能障礙如房顫、心律失常等。?

可卡因可引起的癲癇發(fā)作。一般認(rèn)為可卡因引起的癲癇發(fā)作年齡較輕（18～25歲之間），無(wú)性別差異，80%為全身性大發(fā)作，40%的人首次服用后發(fā)作，絕大部分人都合并其它藥物的應(yīng)用，幾乎均在服用后的90min內(nèi)發(fā)生。對(duì)腦影像學(xué)的檢查可以發(fā)現(xiàn)部分人有腦器質(zhì)性病變的基礎(chǔ)。雖說(shuō)可卡因引起的癲癇發(fā)作不多見(jiàn)，但引起的與可卡因有關(guān)的死亡率卻很高。一份有關(guān)36例可卡因引起的尸解報(bào)告中有13例（36%）是由于癲癇發(fā)作引起呼吸道堵塞而死亡的。引起癲癇發(fā)生的機(jī)制尚不清楚，推測(cè)由于可卡因抑制了中樞神經(jīng)軸突間隙的多巴胺和去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的重吸收，以及其本身具有的似交感神經(jīng)樣作用，使中樞神經(jīng)元膜去極化不穩(wěn)定而引起的。這種效果被稱(chēng)為“點(diǎn)燃”作用?！包c(diǎn)燃”通常是指作用不足以引起驚厥的反復(fù)、短暫的電刺激作用于易感腦區(qū)，特別是邊緣系統(tǒng),導(dǎo)致自發(fā)性癲癇形成，包括EEG異常和進(jìn)行性發(fā)展的驚厥表現(xiàn)。這個(gè)機(jī)制也可用來(lái)描述反復(fù)使用同一劑量的可卡因?qū)Ω鞣N行為和電生理學(xué)表現(xiàn)的增敏作用。

角膜

長(zhǎng)期應(yīng)用可卡因?qū)悄そM織有明顯的毒性作用。在臨床上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)手術(shù)中應(yīng)用4%可卡因溶液時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，出現(xiàn)受體角膜長(zhǎng)時(shí)間的水腫。另外，長(zhǎng)期使用可卡因等表面麻醉劑可以引起角膜上皮的永久性缺損，角膜組織水腫及角膜內(nèi)皮的?Na+-?K+-?ATPase?損害。

肝臟

可卡因的氧化作用是其肝毒性產(chǎn)生的重要機(jī)制?？煽ㄒ蛟诟渭?xì)胞經(jīng)酶催化下可生成毒性大的中間產(chǎn)物并引起氧化應(yīng)激，其造成肝毒性的原因推測(cè)有兩種可能：一，去甲可卡因（norcocaine）擁有自由電子，從而引發(fā)自由基產(chǎn)生，造成氧化損傷；二，N-羥基去甲可卡因（N-dryoxyl?norcocaine）和去甲可卡因硝基氧（norcocaine?nitroxide）之間的相互轉(zhuǎn)化造成了大量的GSH（還原型谷胱甘肽）和NADPH的消耗，最終造成了肝細(xì)胞損傷。實(shí)驗(yàn)也表明，氧化損傷是可卡因?qū)π∈蟾闻K的重要機(jī)制，主要表現(xiàn)為GSH/GSSG（GSSG）比值的降低和MDA（丙二醛）含量的升高。

GSH作為組織中重要的非蛋白質(zhì)巰基化合物，是一種強(qiáng)有力的自由基清除劑，當(dāng)機(jī)體受到外源化合物攻擊時(shí)，GSH能夠發(fā)揮其抗氧化功能，保持細(xì)胞和膜結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。GSH/GSSG的降低則反映出GSH的耗竭，細(xì)胞的抗氧化能力大大降低，易受到毒物造成的損傷。MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化的終產(chǎn)物，其含量可以反映脂質(zhì)過(guò)氧化程度和細(xì)胞損傷的程度，MDA含量的升高提示脂質(zhì)過(guò)氧化加重，提示氧化損傷的嚴(yán)重程度。在某些實(shí)驗(yàn)中，可卡因組小鼠GSH/GSSG的比值明顯下降，且MDA的含量明顯升高，說(shuō)明氧化損傷是可卡因造成肝損傷的重要機(jī)制。?

心臟及心血管

長(zhǎng)期濫用可卡因所致最常見(jiàn)的死原因?yàn)樾难芟到y(tǒng)毒性?？煽ㄒ?yàn)E用的心血管毒性包括心肌缺血、心肌病、充血性心力衰竭、心律失常、乳頭肌斷裂、主動(dòng)脈夾層、動(dòng)脈瘤破裂、猝死、心內(nèi)膜炎、腦梗死等。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)鼻腔攝入常規(guī)可卡因鼻腔麻醉劑量的1?/2?或?2?/3?就可使冠脈直徑縮小，冠脈血流量明顯減少，收縮壓和舒張壓分別升高至少20mmHg和10mmHg，心率增加30次/min，對(duì)多數(shù)人來(lái)說(shuō)不會(huì)誘發(fā)心肌缺血。但濫用可卡因可增加心肌氧耗，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，冠狀動(dòng)脈灌注壓下降13%~68%，隨后可產(chǎn)生持續(xù)的血管收縮，使心外膜冠狀動(dòng)脈直徑減少5%~20%。另外，可卡因能抑制一氧化氮的生成，從而增加縮血管效應(yīng)。吸入可卡因后數(shù)小時(shí)可發(fā)生延遲的或反復(fù)的冠狀動(dòng)脈收縮，這與可卡因的代謝產(chǎn)物去甲可卡因的作用有關(guān)。此外，有證據(jù)表明可卡因能夠增加血黏度，含血小板的小顆粒凝聚物（使用可卡因后40~80?min達(dá)高峰）的增加，促進(jìn)血栓形成。?

長(zhǎng)期濫用可卡因可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化迅速進(jìn)展。有研究證實(shí)，給兔注射可卡因，其主動(dòng)脈壁的蛋白質(zhì)合成速率增加，類(lèi)似早期動(dòng)脈硬化的過(guò)程。對(duì)145例可卡因相關(guān)死亡者的尸檢發(fā)現(xiàn)，有46名死者有不同程度的動(dòng)脈硬化。可卡因加速冠狀動(dòng)脈硬化的機(jī)制尚不清楚。推測(cè)與可卡因引起動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞的損傷有關(guān)。可卡因可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞屏障結(jié)構(gòu)的損害，使得低密度脂蛋白的滲出增加，并且隨著內(nèi)皮細(xì)胞的損傷或功能障礙的加重，血液中白細(xì)胞向血管壁趨化的黏附程度增高，同時(shí)激活血小板活性，刺激血管平滑肌細(xì)胞的增生和游走，這些平滑肌細(xì)胞的表型發(fā)生轉(zhuǎn)變，由收縮型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣尚?，不僅可以結(jié)合攝取LDL、VLDL而成為肌源性泡沫細(xì)胞，而且能合成大量膠原蛋白、彈性蛋白和蛋白多糖等細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)硬化斑塊的形成。冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞對(duì)可卡因的反應(yīng)是快速凋亡，損傷程度與濃度有關(guān)。

可卡因引起的冠脈痙攣主要由α-腎上腺素能刺激介導(dǎo)，還有部分學(xué)者認(rèn)為冠狀動(dòng)脈痙攣與血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。長(zhǎng)期應(yīng)用可卡因改變了內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，減少了內(nèi)皮源舒張因子（EDRF）和前列環(huán)素的產(chǎn)生，使阻止血小板聚集作用喪失并使內(nèi)皮的擴(kuò)血管能力降低，同時(shí)，可卡因可直接增強(qiáng)血小板的聚集，并使5-羥色胺增多，引起血管強(qiáng)烈收縮，繼而導(dǎo)致閉塞性冠狀動(dòng)脈痙攣。

研究和尸檢均發(fā)現(xiàn)，慢性可卡因中毒可使心臟擴(kuò)大，膠原纖維數(shù)量增加。心肌中心房利鈉素、β肌球蛋白、α肌動(dòng)蛋白表達(dá)增加?？煽ㄒ?qū)е滦募》蚀蟮臋C(jī)制尚不清楚，可能與可卡因?qū)π募〖?xì)胞的直接氧化作用有關(guān)?？煽ㄒ蜃钄嘟桓猩窠?jīng)末梢的突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取，從而引起可以和突觸受體結(jié)合的循環(huán)單胺氧化酶濃度升高，使內(nèi)源性去甲腎上腺素的作用得到增強(qiáng)?？煽ㄒ虿⑶铱芍苯右鹉X釋放多巴胺，通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起腎上腺髓質(zhì)釋放去甲腎上腺素和腎上腺素。肥大的心肌中血流不足，不僅因?yàn)橛形⒀懿〉脑?，還由于新生血管的生成速度慢，不能和心肌的肥大相適應(yīng)。另外，肥大的心肌利用氧的有效性比正常心臟要低?？煽ㄒ?yàn)E用者中心肌肥大的存在意味著心肌相對(duì)缺血，缺血破壞了心臟的正常復(fù)極化過(guò)程，導(dǎo)致興奮折返的異常，這種異常是致命性心律失常的主要原因。

長(zhǎng)期注射可卡因者，還會(huì)引起其它冠狀動(dòng)脈疾病如自發(fā)性冠狀動(dòng)脈夾層（spontaneous?coronary?arterydissection,?SCAD）。這是一種比較罕見(jiàn)的心血管疾病，能夠引起急性心肌梗死（AMI）或心性猝死，已知的SCAD患者不過(guò)幾百例。這種病在可卡因?yàn)E用者身上出現(xiàn)原因尚不清楚，可能是因?yàn)槲晨煽ㄒ蚩芍卵獫{腎上腺素和去甲腎上腺素水平增高，從而使血壓急速升高，可卡因引起的動(dòng)脈壓力升高和血管收縮使冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮承受的剪切力增大，可能導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈夾層和內(nèi)膜撕裂。該夾層可阻斷流向重要臟器的血流，甚至可造成主動(dòng)脈破裂。另一種可能機(jī)制是長(zhǎng)期濫用可卡因促使動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展，并加速血管壁的退形性變化或伴結(jié)締組織異常，這會(huì)使血管壁變得脆弱，容易發(fā)生內(nèi)膜破裂和動(dòng)脈夾層。

可卡因的心血管毒性需要很長(zhǎng)的時(shí)間才能出現(xiàn)。如果沒(méi)有遺傳性離子通道疾病或者本身沒(méi)有嚴(yán)重的心臟病,?可卡因相關(guān)的死亡通常不會(huì)在第一、二次使用就發(fā)生。

與AIDS關(guān)系

靜脈注射可卡因也是AIDS感染的重要途徑之一。有人發(fā)現(xiàn)可卡因能增強(qiáng)人類(lèi)周?chē)褐械膯魏思?xì)胞對(duì)HIV-1的復(fù)制或者降低免疫功能，造成機(jī)會(huì)性感染。具體機(jī)理尚不清楚。

生殖系統(tǒng)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在可卡因下暴露28天后，大鼠體重、睪丸、附睪和陰莖重量減?。谎錞（大鼠睪酮）水平降低，E2（雌二醇）升高在3周齡時(shí)就可發(fā)生，6周齡時(shí)則更為明顯，提示可卡因可損害各個(gè)年齡段大鼠生殖器官的生長(zhǎng)和性腺功能，其中尤其青春發(fā)育期明顯。而對(duì)于人體，實(shí)驗(yàn)也證明睪丸對(duì)可卡因有高度親和力，皮下注射放射性可卡因后鼠睪丸濃度超過(guò)肌肉、肝、心和血清，僅腦組織藥物濃度超過(guò)睪丸濃度。在慢性可卡因使用者中發(fā)生精子數(shù)目不正常、精子記數(shù)低、運(yùn)動(dòng)能力低的為多數(shù)。體外研究顯示，濃度高于670μg/L已經(jīng)影響精子的運(yùn)動(dòng)或生存能力，高濃度更可減少精子運(yùn)動(dòng)以及減少子宮頸粘液穿透力。?[81-83

妊娠期女性使用可卡因后，除了對(duì)孕婦本身的損傷外，還能增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤(pán)早剝、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩的發(fā)生率，因?yàn)榭煽ㄒ虺嗽谀阁w代謝外，一部分通過(guò)胎盤(pán)屏障轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒的血循環(huán)中，盡管胎盤(pán)屏障有快速清除可卡因的功能，但連續(xù)使用可卡因后，可卡因及其代謝產(chǎn)物仍然可進(jìn)入胎兒血中。一般認(rèn)為認(rèn)為妊娠中后期使用可卡因，會(huì)使胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，出生體重下降，身長(zhǎng)及頭圍顯著下降。而胎盤(pán)在可卡因的刺激下，其本身合成蛋白質(zhì)的能力下降，造成肽類(lèi)激素的分泌不足，如生長(zhǎng)激素等，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育不良，以至于出生體重下降。另外，可卡因提高了母體和胎兒的血循環(huán)中的去甲腎上腺素的濃度，引起血管收縮，降低了子宮和胎盤(pán)的血流量，導(dǎo)致胎兒缺血性變化，引起發(fā)育遲緩，同時(shí)使得母體經(jīng)胎盤(pán)運(yùn)送到胎兒的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)數(shù)量減少同樣也引起胎兒出生體重下降。宮內(nèi)接觸可卡因的嬰兒體重、身長(zhǎng)及頭圍比正常嬰兒明顯減小。生前暴露于可卡因的后代出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能異常、學(xué)習(xí)和記憶能力下降、注意力不集中、條件適應(yīng)能力差等神經(jīng)行為異常癥狀。另外，生前接觸可卡因還可以損傷后代中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使后代出現(xiàn)程度不同的認(rèn)知、判斷、思維、語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)障礙。

治療

治療機(jī)制主要有三種：一是作為可卡因的替代品，通過(guò)產(chǎn)生相似的多巴胺效應(yīng)發(fā)揮作用；二是作為可卡因的拮抗劑，阻礙可卡因與多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)合；三是通過(guò)作用于其他的可卡因結(jié)合位點(diǎn)來(lái)調(diào)節(jié)可卡因效應(yīng)。需要特別強(qiáng)調(diào)的是，毒品成癮者在戒除毒品后的復(fù)吸率超過(guò)90%。由于發(fā)生復(fù)吸的神經(jīng)機(jī)制不清楚，世界上還沒(méi)有開(kāi)發(fā)出有效的預(yù)防復(fù)吸藥物或手段。有些研究表明在三個(gè)月內(nèi)大部分吸食者都出現(xiàn)了復(fù)吸或類(lèi)似的反應(yīng)。

替代品

替代品的根本在于獎(jiǎng)賞效應(yīng)，而成癮性藥物的獎(jiǎng)賞效應(yīng)是導(dǎo)致藥物成癮的直接原因，評(píng)價(jià)藥物獎(jiǎng)賞效應(yīng)的常用手段主要有條件性位置偏愛(ài)（conditioned?place?preference，CPP）實(shí)驗(yàn)和自身給藥實(shí)驗(yàn)。已知的可卡因成癮的治療手段均不能起到根本性的作用，而且多處于實(shí)驗(yàn)室階段，較為突出的有可卡因催化抗體和可卡因疫苗。

催化抗體

催化抗體（catalytic?antibody）又稱(chēng)抗體酶（abzyme），是賦予抗體產(chǎn)生催化活性的一種人工模擬酶。可卡因催化抗體由美國(guó)研制，是用磷酸酯（可卡因過(guò)渡態(tài)類(lèi)似物）通過(guò)免疫誘導(dǎo)作用產(chǎn)生的一種催化性單克隆抗體，可以催化可卡因降解脫去苯甲基，變成無(wú)成癮性的代謝產(chǎn)物，并重復(fù)參與催化可卡因降解為非刺激活性產(chǎn)物的過(guò)程，阻斷可卡因進(jìn)入腦部與其受體結(jié)合?？煽ㄒ虼呋贵w注射后可以在體內(nèi)保持幾周或更長(zhǎng)的時(shí)間，如此周期可以保證在一個(gè)月內(nèi)阻斷可卡因直接進(jìn)入腦部。?[96

該單克隆抗體將可卡因水解之后又呈游離狀態(tài)而重新獲得催化作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，給大鼠靜脈滴注致死劑量的可卡因后，五分之四的實(shí)驗(yàn)鼠仍然存活，48h后所有存活大鼠都又恢復(fù)到治療前的應(yīng)答水平。用一種與可卡因結(jié)構(gòu)上不相似的刺激藥安非他酮及一種非藥物乳型增強(qiáng)劑測(cè)試結(jié)果顯示，這種抗體對(duì)可卡因藥癮的抑制具有藥理學(xué)和行為上的特異性。但催化抗體只能對(duì)小劑量成癮有效，對(duì)抗大劑量多次的可卡因藥癮且作用不持久，預(yù)期只有研制多克隆催化性抗體或人體化的單克隆催化性抗體才有可能克服這些缺點(diǎn)。?[97-98

催化抗體中較有代表性的是丁酰膽堿酯酶，有些資料甚至將其單列為一種可卡因替代品。丁酰膽堿酯酶可將可卡因水解成苯甲酸和芽子堿甲酰，但在人體內(nèi)的這一過(guò)程速率很慢，研究人員調(diào)整了該酶的近活性區(qū)域的氨基酸，從而使這一反應(yīng)的速率提高了2500倍，體外實(shí)驗(yàn)已證明其可以減短可卡因的半衰期。

疫苗

可卡因疫苗是由少量的以化學(xué)方式黏附在失去活性的蛋白上的藥物構(gòu)成的，是高蛋白（多數(shù)是毒素）衍生物，它通過(guò)刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體。抗可卡因抗體會(huì)鎖定血流中的可卡因分子，形成藥物抗體聯(lián)合體，降低可卡因進(jìn)入腦部的數(shù)量和速率，從而減少可卡因?qū)Υ竽X的刺激腦。如果接種疫苗的人產(chǎn)生足夠的抗體，捕獲和控制大部分在血液循環(huán)中的可卡因分子，可卡因?qū)⒉粫?huì)產(chǎn)生欣快或其他強(qiáng)化使用藥物和成癮的精神效應(yīng)。

疫苗法對(duì)抗可卡因原來(lái)并不成功，一個(gè)問(wèn)題在于可卡因的分子非常小，一般情況下不會(huì)激發(fā)免疫系統(tǒng)做出反應(yīng)，但在1992年，Bagasra等使用一種血藍(lán)蛋白（keyhole?limpet?hemocyanin，KLH）作為載體，在大鼠中誘發(fā)了抗可卡因抗體，而且循環(huán)抗體的水平與鎮(zhèn)痛效應(yīng)呈反比。雖然其循環(huán)抗體的滴度較低，仍難于對(duì)抗大劑量和反復(fù)攝入的可卡因。用這一思路制備的可卡因疫苗相當(dāng)于在該衍生物上“勾畫(huà)出一個(gè)較大的靶心”。?[99-100

從1997年開(kāi)始，Immulogic制藥公司用人工合成的去甲可卡因衍生物與牛血清白蛋白的綴合物疫苗給小鼠免疫，該抗體與可卡因、去甲可卡因以濃度相關(guān)方式結(jié)合，而可卡因的無(wú)活性產(chǎn)物及結(jié)構(gòu)上與可卡因不相似的局麻藥普魯卡因、利多卡因均不與其結(jié)合。用它做主動(dòng)免疫后的滴度超過(guò)人體反復(fù)攝入可卡因的動(dòng)脈血漿峰濃度。該抗體使靜注可卡因后的分布發(fā)生顯著改變（血漿中增多而腦與心臟中減少），從而有利于其治療使用。當(dāng)可卡因被代謝并從人體清除后，該抗體仍能有結(jié)合可卡因的能力。?[101

以重組霍亂毒素B（rCTB）替代牛血清的新型疫苗給大鼠免疫后產(chǎn)生的MO240抗可卡因單克隆抗體能減輕其藥癮，使該鼠的尋藥（drug-seeking）行為保持在低水平而從不恢復(fù)到免疫前水平。輸注大劑量（10倍劑量）可卡因時(shí)也未消除此單克隆抗體對(duì)抗可卡因的保護(hù)作用。該抗體只是行為特異地對(duì)抗可卡因的藥癮，而不影響鼠的尋食行為或攝食量。

可卡因疫苗的效果仍有待觀察，一般認(rèn)為，只有當(dāng)有此藥癮的本人具有強(qiáng)烈的成癮要求時(shí)才能收到最大的療效。否則被治療者仍會(huì)對(duì)其他毒品產(chǎn)生藥癮，而抗可卡因抗體仍不能識(shí)別與可卡因在結(jié)構(gòu)上相似的毒品。很多可卡因藥癮者同時(shí)也酗酒，而可卡因與乙醇在肝中形成的柯卡乙堿比前兩者更具有毒性?？煽ㄒ蚝涂驴ㄒ覊A與抗可卡因抗體具有相同的結(jié)合能力，因而對(duì)這種人用此抗體治療可能更有意義。這種免疫藥物療法在用藥過(guò)度的病人的急救中也可能起作用。

拮抗劑

這種藥物本身沒(méi)有成癮性，不影響可卡因本身激發(fā)的自身給藥行為，但可降低繼發(fā)程序中可卡因相關(guān)性暗示誘導(dǎo)的大鼠攝藥行為，說(shuō)明該藥可以在本身依賴(lài)性潛力極小的情況下用于降低環(huán)境性復(fù)吸。減輕可卡因引起的小鼠大腦刺激獎(jiǎng)賞（BSR）通路的左移現(xiàn)象，不過(guò)后來(lái)有實(shí)驗(yàn)表明在體內(nèi)降低小鼠的可卡因渴求行為主要是拮抗D3受體的功能，而不是部分激動(dòng)劑。有人將其解釋為實(shí)驗(yàn)條件和環(huán)境不同造成的結(jié)論分歧，但事實(shí)上，重要的是部分激動(dòng)劑與拮抗劑的功能其實(shí)一直沒(méi)有被很好的區(qū)分過(guò)。

1,?2,?4-三唑-3-硫丙基-四氫苯并氮雜類(lèi)化合物就是對(duì)D3R具有高度選擇性和親和力的拮抗劑，其中化合物1在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能夠阻斷小鼠由尼古丁和可卡因?qū)е碌腃PP的表達(dá)，阻止尼古丁引起的渴求行為的復(fù)發(fā)，減輕酒精的自我口服給藥行為，增加小鼠中樞腦前額葉皮質(zhì)細(xì)胞外的乙酰膽堿水平，沒(méi)有造成運(yùn)動(dòng)功能障礙的副作用。

其他潛在的治療方式

可卡因成癮治療的其他方式也受到了較大的關(guān)注，如烷基類(lèi)伊菠因作為興奮劑濫用和乙醇、尼古丁成癮的治療正在研究之中，與可卡因相似，伊菠因表現(xiàn)出對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛效應(yīng)，包括對(duì)NMDA受體、DAT、5-HT的抑制作用，其抗成癮特性來(lái)自它的復(fù)雜藥理作用。另外，許多化合物間接或通過(guò)幾乎未知的機(jī)理作用于可卡因途徑，如金剛胺通過(guò)一種未知機(jī)理增加DA傳遞，并可減少可卡因成癮。

器官治療

心臟及心血管治療

治療可卡因?yàn)E用誘發(fā)的心肌缺血，可給予吸氧、阿司匹林、硝酸酯類(lèi)，及時(shí)靜脈注射苯二氮類(lèi)以降低心率、血壓并緩解胸痛。另外肝素可預(yù)防血栓形成。可卡因引起的冠脈收縮是由α-腎上腺受體介導(dǎo)，可用α-受體阻滯劑拮抗。拉貝洛爾兼有α、B受體阻滯作用，可用于與可卡因有關(guān)的胸痛的治療。與單獨(dú)應(yīng)用可卡因比較，鼻腔內(nèi)應(yīng)用可卡因（2mg/kg體重）后靜脈注射拉貝洛爾（0.25mg/kg體重），病人心率無(wú)變化，平均動(dòng)脈壓下降，冠脈管徑無(wú)變化，表明拉貝洛爾可糾正可卡因引起的血壓升高，但不能消除可卡因引起的血管收縮。

硝酸甘油可使正?；虿∽兊墓诿}血管擴(kuò)張，消除運(yùn)動(dòng)、吸煙以及應(yīng)用可卡因等通過(guò)α受體介導(dǎo)的血管收縮。舌下含服硝酸甘油0.4-0.8mg，即可消除可卡因引起的正?；虿∽冄苁湛s，同時(shí)使平均動(dòng)脈壓下降10%-15%，從而改善心肌供血，減少心肌氧耗。?

如硝酸酯類(lèi)效果不佳，鈣拮抗藥可作為二線用藥。治療可卡因?yàn)E用引起的ST段抬高的心肌梗死,應(yīng)選擇冠狀動(dòng)脈介入而非溶栓治療。因?yàn)槎囗?xiàng)研究發(fā)現(xiàn)患者溶栓后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。而可卡因相關(guān)心肌梗死往往是血管痙攣而非血栓形成所致。對(duì)于沒(méi)有條件行冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)者，必須嚴(yán)格掌握溶栓治療的適應(yīng)證和禁忌證。

濫用可卡因誘發(fā)的心力衰竭尚無(wú)特異治療。加拿大心血管病協(xié)會(huì)推薦對(duì)所有心力衰竭患者使用ACEI和B受體阻斷藥，但由于許多患者繼續(xù)吸食可卡因，臨床上應(yīng)考慮用ARB取代β受體阻斷藥。有報(bào)道稱(chēng)報(bào)道停用可卡因5~9個(gè)月后，患者的心臟大小、舒縮功能可恢復(fù)正常，LVEF明顯改善。