赫賽汀 - 注射藥物
赫賽汀（注射用曲妥珠單抗），適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性乳腺癌：本品適用于HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。乳腺癌輔助治療：本品單藥適用于接受了手術(shù)、含蒽環(huán)類抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的HER2過度表達(dá)乳腺癌的輔助治療。轉(zhuǎn)移性胃癌：本品聯(lián)合卡培他濱或5-氟尿嘧啶和順鉑適用于既往未接受過針對轉(zhuǎn)移性疾病治療的HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。曲妥珠單抗只能用于HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性胃癌患者，HER2過度表達(dá)的定義為使用已驗證的檢測方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+結(jié)果。
警示語
警告
心肌毒性，輸注反應(yīng)和胚胎毒性
心肌毒性
曲妥珠單抗會導(dǎo)致亞臨床和臨床心衰，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度在曲妥珠單抗合并蒽環(huán)類抗生素治療的患者中最高。
在給予曲妥珠單抗治療前以及治療過程中需對左心室功能進(jìn)行評估。在臨床顯著的左心室功能下降轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者和輔助治療患者中，停止曲妥珠單抗治療。
輸注反應(yīng)；肺毒性
曲妥珠單抗會導(dǎo)致嚴(yán)重的輸注反應(yīng)和肺毒性。有報道發(fā)生致命的輸注反應(yīng)。大多數(shù)情況下，癥狀發(fā)生在曲妥珠單抗輸注過程中或24小時內(nèi)。對于發(fā)生呼吸困難或臨床顯著的低血壓患者，應(yīng)當(dāng)立即停止輸注曲妥珠單抗。應(yīng)當(dāng)對患者進(jìn)行監(jiān)控直至癥狀完全消失。發(fā)生過敏、血管性水腫、間質(zhì)性肺炎或者急性呼吸窘迫綜合癥的患者應(yīng)停止輸注。
胚胎毒性
孕期使用曲妥珠單抗會導(dǎo)致羊水過少及其造成肺發(fā)育不全、骨骼異常和新生兒死亡。
成份
活性成分：曲妥珠單抗。
曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，是由懸養(yǎng)于無菌培養(yǎng)基中的哺乳動物細(xì)胞 - 中國倉鼠卵巢細(xì)胞CHO生產(chǎn)的，純化過程包括特定的病毒滅活和去除步驟，采用的是用親合色譜法和離子交換法。
稀釋液為含1.1%苯甲醇的20ml滅菌注射用水（以下稱稀釋液）。
賦形劑：L-鹽酸組氨酸，L-組氨酸，α,α-雙羧海藻糖，聚山梨醇酯20。
藥品簡介
藥物通用名為曲妥珠單抗（國際非專利藥品名稱：Trastuzumab），在中國的商品名為：赫賽?。ù箨懠案郯牡貐^(qū)）、賀癌平（臺灣地區(qū)），由瑞士羅氏Roche藥廠生產(chǎn)，是一種作用于人類表皮生長因子受體II的單克隆抗體，主要用于治療某些HER-2陽性乳癌。2012年7月，羅氏制藥因隱瞞致死或副作用報告而被英國監(jiān)管部門緊急調(diào)查，赫賽汀為其在華銷售的三種藥物之一。
基本內(nèi)容
商品名：赫賽汀
英文名：Herceptin
通用名：注射用曲妥珠單抗
英文名：Trastuzumab
赫賽?。ㄗ⑸溆们字閱慰梗狧ER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌
★重組DNA衍生的人源化單克隆抗體
★可單藥使用，不良反應(yīng)輕，耐受性好，可在門診治療
★療效顯著，中位緩解時間長
性狀
每瓶含濃縮曲妥珠單抗粉末440mg，為白色至淡黃色凍干粉劑。配制成溶液后為無色或淡黃色澄清或微乳光色溶液，供靜脈輸注用。溶解后曲妥珠單抗的濃度為21mg/ml。
適應(yīng)癥
轉(zhuǎn)移性乳腺癌：
本品適用于HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
乳腺癌輔助治療：
本品單藥適用于接受了手術(shù)、含蒽環(huán)類抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的HER2過度表達(dá)乳腺癌的輔助治療。
轉(zhuǎn)移性胃癌：
本品聯(lián)合卡培他濱或5-氟尿嘧啶和順鉑適用于既往未接受過針對轉(zhuǎn)移性疾病治療的HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。
曲妥珠單抗只能用于HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性胃癌患者，HER2過度表達(dá)的定義為使用已驗證的檢測方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+結(jié)果。
用法用量
請按‘輸液準(zhǔn)備’的要求對復(fù)溶后藥品進(jìn)行充分稀釋后使用。
請勿靜推或靜脈快速注射。
在本品治療前，應(yīng)進(jìn)行HER2檢測。
本品應(yīng)通過靜脈輸注給藥。
轉(zhuǎn)移性乳腺癌
初次負(fù)荷劑量：建議本品的初次負(fù)荷量為4mg/kg。靜脈輸注90分鐘以上。應(yīng)觀察病人是否出現(xiàn)發(fā)熱，寒戰(zhàn)或其它輸注相關(guān)癥狀（見不良反應(yīng)）。停止輸注可控制這些癥狀，待癥狀消失后可繼續(xù)輸注。
維持劑量：建議本品每周用量為2mg/kg。如初次負(fù)荷量可耐受，則此劑量可靜脈輸注30分鐘。維持治療直至疾病進(jìn)展。
乳腺癌輔助治療
在完成所有化療后開始曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗的給藥方案為：8mg/kg 初始負(fù)荷量后接著每3周6mg/kg維持量，靜脈滴注約90分鐘。共使用17劑（療程52周）。
轉(zhuǎn)移性胃癌
建議采用每三周一次的給藥方案，初始負(fù)荷劑量為8mg/kg,隨后6mg/kg每三周給藥一次。首次輸注時間約為90分鐘。如果患者在首次輸注時耐受性良好，后續(xù)輸注可改為30分鐘。維持治療直至疾病發(fā)展。
療程
在臨床試驗中，轉(zhuǎn)移性乳腺癌或轉(zhuǎn)移性胃癌患者使用曲妥珠單抗治療至疾病進(jìn)展，乳腺癌早期患者使用曲妥珠單抗作為輔助治療持續(xù)時間為1年（52周）或至疾病復(fù)發(fā)（視何者為先）。
劑量調(diào)整
輸注反應(yīng)
●對發(fā)生輕至中度輸注反應(yīng)患者應(yīng)降低輸注速率
●對呼吸困難或臨床明顯低血壓患者應(yīng)中斷輸注
●對發(fā)生嚴(yán)重和危及生命的輸注反應(yīng)患者：強(qiáng)烈建議永久停止曲妥珠單抗的輸注
心肌毒性
曲妥珠單抗開始治療前應(yīng)進(jìn)行左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的檢測，治療期間也須經(jīng)常密切監(jiān)測LVEF。出現(xiàn)下列情況時，應(yīng)停止曲妥珠單抗治療至少4周，并每4周檢測1次LVEF
●LVEF 較治療前絕對數(shù)值下降≥16％。
●LVEF 低于該檢測中心正常范圍并且LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≥10％。
●4－8 周內(nèi)LVEF 回升至正常范圍或LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≤15％，可恢復(fù)使用曲妥珠單抗。
●LVEF 持續(xù)下降（＞8周），或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠單抗治療，應(yīng)永久停止使用曲妥珠單抗。
減量
臨床試驗中未減量使用過曲妥珠單抗。在可逆的化療導(dǎo)致的骨髓抑制過程中患者仍可繼續(xù)使用本品，是否減少或持續(xù)使用化療藥劑量需特別指導(dǎo)。請勿靜推或靜脈快速注射，藥物使用及處理指導(dǎo)見輸液準(zhǔn)備。
漏用
如果患者漏用曲妥珠單抗未超過一周，應(yīng)盡快對其給予常規(guī)維持劑量的曲妥珠單抗（每周一次的給藥方案;2mg/kg;每三周一次的給藥方案;6mg/kg,不需等待至下一治療周期。此后應(yīng)按照原給藥方案給予維持劑量的曲妥珠單抗（每周一次的給藥方案：2mg/kg;每三周一次的給藥方案：6mg/kg。
如果患者漏用曲妥珠單抗已超過一周，應(yīng)重新給予初始負(fù)荷劑量的曲妥珠單抗（每周一次的給藥方案：4mg/kg;每三周一次的給藥方案：8mg/kg輸注時間為90分鐘。此后應(yīng)按照原給藥方案給予維持劑量的曲妥珠單抗（每周一次的給藥方案：2mg/kg;每三周一次的給藥方案：6mg/kg。
輸液準(zhǔn)備
溶液配制
應(yīng)采用正確的無菌操作。每瓶注射用曲妥珠單抗應(yīng)由同時配送的稀釋液稀釋，配好的溶液可多次使用，曲妥珠單抗的濃度為21mg/ml,pH值約6.0。配制成的溶液為無色至淡黃色的透明液體。溶液注射前應(yīng)目測有無顆粒產(chǎn)生和變色點。配制好的溶液超過28天應(yīng)丟棄。
注射用水（未提供）也可以用于單劑量輸液準(zhǔn)備。其它液體不能用于配制溶液。應(yīng)避免使用配送的稀釋液之外的溶劑，除非有禁忌癥。對苯甲醇過敏的患者，曲妥珠單抗必須使用無菌注射用水配制。
根據(jù)曲妥珠單抗初次負(fù)荷量4mg/kg或維持量2mg/kg計算所需溶液的體積：
所需溶液的體積=[u]體重（Kg）×劑量（4mg/Kg負(fù)荷量或2mg/Kg維持量）[/u]21（mg/ml，配置好溶液的濃度）
根據(jù)曲妥珠單抗初次負(fù)荷量8mg/kg或之后的每3周6mg/kg計算所需溶液的體積：
所需溶液的體積=[u]體重（Kg）×劑量（8mg/Kg 負(fù)荷量或6mg/Kg 維持量）[/u]21（mg/ml，配置好溶液的濃度）
所需的溶液量從小瓶中吸出后加入250ml0.9%氯化鈉輸液袋中，不可使用5%的葡萄糖液（見配伍禁忌）。輸液袋輕輕翻轉(zhuǎn)混勻，防止氣泡產(chǎn)生。所有腸外用藥均應(yīng)在使用前肉眼觀察有無顆粒產(chǎn)生或變色。一旦輸注液配好即應(yīng)馬上使用。如果在無菌條件下稀釋的，可在2-8℃冰箱中保存24小時。
配伍禁忌
使用聚氯乙烯、聚乙烯或者聚丙烯袋未觀察到本品失效。
不能使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。
本品不可與其它藥混合或稀釋。
未使用的藥品/過期藥品的處理
應(yīng)最大程度的減少藥品在環(huán)境中的釋放。不可將藥物丟棄于廢水或生活垃圾中。如當(dāng)?shù)鼐邆渌幬锘厥障到y(tǒng)，應(yīng)使用該系統(tǒng)對未使用的藥品或過期藥品進(jìn)行回收。
不良反應(yīng)
以下不良反應(yīng)會在說明書的其他部分進(jìn)行更詳細(xì)的討論：
●心肌毒性[見注意事項]
●輸注反應(yīng)[見注意事項]
●化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥加重
●肺毒性[見注意事項]
曲妥珠單抗最常見的不良反應(yīng)是：發(fā)熱、惡心、嘔吐、輸注反應(yīng)、腹瀉、感染、咳嗽加重、頭痛、乏力、呼吸困難、皮疹、中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和肌痛。需要中斷或停止曲妥珠單抗治療的不良反應(yīng)包括：充血性心衰、左心室功能明顯下降、嚴(yán)重的輸注反應(yīng)和肺毒性。
曲妥珠單抗用于胃癌治療中，最常見的不良反應(yīng)（]10% ），即與化療組相比曲妥珠單抗組增加大于 5 ％的不良反應(yīng)是：中性粒細(xì)胞減少癥、腹瀉、乏力、貧血、口腔炎、體重減輕、 上呼吸道感染、發(fā)熱、血小板減少癥、粘膜炎癥、鼻咽炎和味覺障礙。除了疾病進(jìn)展外，最常見的導(dǎo)致停止治療的不良反應(yīng)是感染、腹瀉和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥。
本部分采用下列發(fā)生率分類：極常見（≥1/10）、常見（≥1/100 至[1/10 ）、不常見 （≥1/1,000至[1/100 ）、罕見（≥1/10,000
至[1/1,000 ）、極罕見（[1/10,000）、未知（無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)估測）。在每種發(fā)生率分類內(nèi)，不良反應(yīng)按發(fā)生率由高到低的順序列出。
下列不良反應(yīng)一覽表是在關(guān)鍵臨床試驗中曲妥珠單抗單用或與其他化療藥物聯(lián)用所報 告的不良反應(yīng)。所有術(shù)語都基于關(guān)鍵臨床試驗中的最高發(fā)生率。由于曲妥珠單抗常與其他化 療和放療聯(lián)合使用，因此很難確定不良事件與特定藥物/放療的因果關(guān)系。
乳腺癌
乳腺癌輔助治療臨床試驗中，連續(xù)監(jiān)測心功能 - LVEF。在 HERA - BO16348中，中位隨訪時間為 12.6 個月（觀察組12.4個月，曲妥珠單抗治療 1 年組 12.6 個月）；在NSAPB B31和NCCTG N9831中，AC-TH組中位隨訪時間分別為23個月和24個月。在NSAPB B31 和NCCTG N9831 中，6% 的患者在AC方案化療后因出現(xiàn)心功能不全 - AC方案化療結(jié)束時VEF [ 50% 或相對基線值降低 ≥ 15 %而沒有開始曲妥珠單抗治療。在 NSAPB B31 和 NCCTG N9831中，曲妥珠單抗治療開始后，曲妥珠單抗+ 紫杉醇組的劑量 限制性心功能不全發(fā)生率高于紫杉醇單藥組，在 HERA - BO16348中，曲妥珠單抗單藥治 療時劑量限制性心功能不全發(fā)生率高于安慰劑組（見表2，圖1、圖2 ）。
表2 NSAPB B31 、NCCTG N9831 和 HERA - BO16348中心功能不全（檢測指標(biāo) LVEF）的患者比例
在轉(zhuǎn)移性乳腺癌臨床試驗中，對于治療時出現(xiàn)的充血性心力衰竭，使用紐約心臟病協(xié)會分級系統(tǒng) - 分為 NYHA I?IV級，其中IV級表示心力衰竭最為嚴(yán)重進(jìn)行心力衰竭嚴(yán)重度分級 - 見表 5 。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌試驗中，曲妥珠單抗合并蒽環(huán)類抗生素治療的患者的心功能不全發(fā)生率最高。
轉(zhuǎn)移性胃癌
在 ToGA 試驗中，篩選期時，氟尿嘧啶/順鉑（FP）組和曲妥珠單抗＋氟尿嘧啶/順鉑（H＋FP）組的中位 LVEF 值分別為 64 ％（范圍48 ％-90 ％）和65 ％（范圍50 ％~86 ％）。除含曲妥珠單抗治療組中 1 名患者（其 LVEF 的下降伴有心力衰竭）外，ToGA 試驗中記錄的 多數(shù) LVEF 下降均無臨床癥狀。
輸注反應(yīng)
在臨床試驗中，第一次輸注曲妥珠單抗時，大約 40 ％的患者出現(xiàn)一些輸注反應(yīng)，最常 見的是寒戰(zhàn)和發(fā)熱?？梢允褂脤σ阴０被印⒈胶＠骱瓦咛驵ぶ委煟蓽p慢或不減慢曲妥珠單抗的輸注速率）治療；少于 1％的患者由于輸注反應(yīng)而永久停止曲妥珠單抗的治療。其它的輸注反應(yīng)癥狀包括惡心、嘔吐、疼痛（一些在腫瘤的部位）、寒戰(zhàn)、頭痛、眩暈、呼吸困難、低血壓、血壓升高、皮疹和乏力。曲妥珠單抗單藥或聯(lián)合化療治療的患者，在第二次或后續(xù)輸注時分別有 21 ％或 35 ％發(fā)生輸注反應(yīng)，嚴(yán)重者分別為 1.4％或 9 ％。曲妥珠單抗上市后，報告了嚴(yán)重輸注反應(yīng)，包括超敏反應(yīng)、過敏反應(yīng)和血管性水腫。
血液學(xué)毒性
乳腺癌
血液學(xué)毒性在接受曲妥珠單抗單藥治療的轉(zhuǎn)移性患者中不常見，WHO 分級 3 級的白細(xì)胞減少癥、血小板減少和貧血發(fā)生率低于 1%。未觀察到WHO 分級 4 級的毒性。
貧血
隨機(jī)對照的臨床試驗中，貧血的總體發(fā)生率（30 ％vs21 ％[HERA - BO16348] ）、NCI-CTC 2~5 級貧血的總體發(fā)生率（12.5％vs 6.6 ％[NSAPB B31]），和需要輸血的貧血總體發(fā)生率（0.1 ％vs0[NCCTG N9831]），曲妥珠單抗聯(lián)合化療的患者高于單獨化療的患者。
曲妥珠單抗單藥（H0649g 中）治療后，NCI-CTC 3級貧血發(fā)生率[ 1%。中性粒細(xì)胞減少癥乳腺癌輔助治療的隨機(jī)對照臨床試驗中，NCI-CTC4～5 級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率（2 ％vs 0.7 ％[NCCTG N9831]）和 2～5 級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率（7.1 ％vs4.5 ％[NSAPB B31]），曲妥珠單抗聯(lián)合化療組高于單獨化療的患者。轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機(jī)對照臨床試驗中，NCI-CTC 3/4 級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率（32 ％vs 22 ％）和發(fā)熱性中性粒細(xì) 胞減少癥的發(fā)生率（23 ％vs 17 ％），曲妥珠單抗聯(lián)合化療的患者也高于單獨化療的患者。
轉(zhuǎn)移性胃癌
根據(jù)血液及淋巴系統(tǒng)疾病 SOC 中的分類方法，對報告最多的不良事件（≥3 級，在各組中發(fā)生率≥1％）總結(jié)見下表。
氟尿嘧啶/順鉑組和曲妥珠單抗/氟尿嘧啶/順鉑組中出現(xiàn)的≥ 3 級（NCI CTCAE 3.0 版）
不良事件（根據(jù) SOC 的分類方法）的患者比例分別為 38 ％和40 ％。 總體而言，血液學(xué)毒性反應(yīng)在治療組和對照組之間未出現(xiàn)顯著性差異。
肝臟和腎臟毒性
乳腺癌
曲妥珠單抗單藥治療轉(zhuǎn)移癌患者時，有12%患者會出現(xiàn) WHO III 或 IV 級肝臟毒性，該毒性與其中 60%患者的肝臟疾病惡化有關(guān)。
與紫杉醇單藥治療患者相比，使用曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療的患者發(fā)生 WHOIII或 IV 級肝毒性的頻率更低（7 ％vs 15 ％）。并且沒有觀察到 WHO III 或 IV 級腎臟毒性的發(fā)生。上市后，經(jīng)病理證實有腎小球病變的腎病綜合征鮮有報告。腎病發(fā)生的時間在曲妥珠單抗治療開始 4 個月到大約 18 個月間。腎臟的病理表現(xiàn)有：膜性腎小球腎炎、局灶性腎小球硬化、纖維樣腎小球腎炎。腎病的并發(fā)癥有容量負(fù)荷過重和充血性心力衰竭。
轉(zhuǎn)移性胃癌
在 ToGA 試驗中，未觀察到兩治療組在肝臟和腎臟毒性方面出現(xiàn)顯著性差異。NCI CTC AE（3.0 版）≥3 級腎臟毒性反應(yīng)在 FP＋H 組中的發(fā)生率未顯著高于 FP 組（兩組發(fā)生率分別為 3 ％和2 ％）。NCI CTC AE （3.0 版）≥3 級不良事件（肝膽疾病 SOC 中所收錄的不良事件）：報告的唯一不良事件為高膽紅素血癥，其在 FP＋H 組中的發(fā)生率未顯著高于 FP 組（兩組發(fā)生率分別為 1％和[1 ％）。
感染
曲妥珠單抗聯(lián)合化療的患者，感染的總體發(fā)生率（46 ％vs 30 ％[H0648g]）、NCI-CTC 2-5級感染的總體發(fā)生率（22 ％vs 14 ％[NSAPB B31]）和3-5 級感染/發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的總體發(fā)生率（3.3 ％vs 1.4 ％[NCCTG N9831]），高于單獨化療的患者。輔助 治療中感染發(fā)生的最常見部位有：上呼吸道、皮膚和尿道。
治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機(jī)對照臨床試驗中，曲妥珠單抗聯(lián)合骨髓抑制的化療藥物組患者報告的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率高于（23 ％vs 17 ％）單獨化療的患者。
肺毒性
乳腺癌輔助治療
乳腺癌輔助治療的女性患者中，NCI-CTC 2～5級肺部毒性的發(fā)生率（14％vs5 ％[NSAPB B31]），NCI-CTC 3～5 級肺部毒性和自發(fā)報道的 2 級呼吸困難發(fā)生率（3.4 ％vs 1 ％[NCCTG N9831]），曲妥珠單抗聯(lián)合化療的患者高于單獨化療的患者。曲妥珠單抗聯(lián)合化療和單獨化療的患者最常見的肺部毒性為呼吸困難（NCI-CTC 2～5 級：12％vs 4 ％[NSAPBB31]；NCI-CTC 2～5 級：2.5 ％vs 0.1 ％[NCCTG N9831]）。肺炎/肺浸潤的發(fā)生率，曲妥珠單抗治療的患者為 0.7 ％，單獨化療的患者為0.3 ％。曲妥珠單抗治療的患者中，3 例發(fā)生致死性呼吸衰竭，其中 1例表現(xiàn)為多臟器功能衰竭綜合征。單獨化療的患者中，1 例發(fā)生致死性呼吸衰竭。
轉(zhuǎn)移性乳腺癌
接受曲妥珠單抗治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者肺部毒性的發(fā)生率也有增加。肺部的不良事件作為輸注反應(yīng)的一部分在上市后有報道。肺不良事件包括：支氣管痙攣、低氧血癥、呼吸困難、肺浸潤、胸腔積液、非心源性肺水腫和急性呼吸窘迫綜合征。具體描述見注意事項。
血栓/栓塞
在三項隨機(jī)對照的臨床試驗中，兩項試驗發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗聯(lián)合化療患者血栓形成的發(fā)生率高于單獨化療的患者（3.0 ％vs 1.3 ％[NSAPB B31]和 2.1 ％vs 0 ％[H0648g]）。
腹瀉
乳腺癌
乳腺癌輔助治療的女性患者，NCI-CTC 2～5級腹瀉發(fā)生率（6.2 ％vs4.8 ％[NSAPB B31]）、NCI-CTC 3～5 級腹瀉發(fā)生率（1.6％vs 0 ％[NCCTG N9831]）、NCI-CTC 1～4 級腹瀉發(fā)生率（7 ％vs 1 ％[HERA - BO16348]），曲妥珠單抗聯(lián)合化療的患者高于單獨化療的患者。接受曲妥珠單抗單藥治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者腹瀉發(fā)生率為 25 ％。接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者腹瀉的發(fā)生率增加。
轉(zhuǎn)移性胃癌
在ToGA試驗中，含曲妥珠單抗治療組和對照組中分別有 109 名患者（37%）和80名患者 - 28%出現(xiàn)了所有嚴(yán)重度級別的腹瀉。根據(jù) NCI-CTCAE 3.0 版的嚴(yán)重度標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)P組和 FP+H 組分別有 4%和 9%的患者出現(xiàn)了≥3 級腹瀉。
免疫原性
對于所有治療用蛋白質(zhì)，都有發(fā)生免疫原性的可能。在 903 例接受曲妥珠單抗治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者中，有 1 例患者通過酶鏈免疫吸附法（ELISA）被檢測出曲妥珠單抗人抗人抗體（HAHA ），這例患者未出現(xiàn)過敏癥狀。采用乳腺癌輔助治療試驗中未收集 HAHA評估樣本?？贵w生成發(fā)生率高度依賴于檢測方法的靈敏性和特異性。另外，試驗中檢測到的抗體陽性率（包括中和抗體）還會受到其它因素影響，包括分析方法、樣本的處理、樣本的收集時間、伴隨的藥物治療和其它的合并疾病。由于這些原因，比較曲妥珠單抗抗體的陽性率和其它產(chǎn)品抗體的陽性率可能會使人誤解。
實驗室檢查異常
發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少極為常見。常見的不良反應(yīng)包括貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少。低凝血酶原血癥的發(fā)生率未知。
上市后經(jīng)驗
曲妥珠單抗批準(zhǔn)上市后，報告了以下不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)是在大小不等的人群中報告的，因此無法準(zhǔn)確估計其發(fā)生率或確定與曲妥珠單抗治療之間的因果關(guān)聯(lián)。
禁忌
禁用于已知對曲妥珠單抗過敏或者對任何本品其它組分過敏的患者。
本品使用苯甲醇作為溶媒，禁止用于兒童肌肉注射。
注意事項
心臟毒性
曲妥珠單抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血壓、癥狀性心力衰竭、心肌病、和心源性死亡，也可引起有癥狀的左心室射血分?jǐn)?shù) - LVEF降低。
同未接受曲妥珠單抗的患者相比，接受曲妥珠單抗單藥或聯(lián)合用藥的患者有癥狀的心功能不全發(fā)生率要高出4～6倍。曲妥珠單抗與蒽環(huán)類抗生素聯(lián)用時有癥狀的心功能不全絕對發(fā)生率最高。
LVEF相對治療前絕對降低 ≥ 16%或者LVEF低于當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機(jī)構(gòu)的該參數(shù)正常值范圍且相對治療前絕對降低 ≥10%時，應(yīng)停止曲妥珠單抗治療。沒有對發(fā)生曲妥珠單抗誘導(dǎo)的左心室功能不全的患者持續(xù)使用或停藥后恢復(fù)曲妥珠單抗治療的安全性進(jìn)行研究。
若在曲妥珠單抗治療期間發(fā)生有癥狀的心力衰竭，則患者應(yīng)按此類疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行治療。對于有臨床意義的心力衰竭患者，強(qiáng)烈建議停止曲妥珠單抗用藥，除非患者個體獲益大于風(fēng)險。
對于已出現(xiàn)心臟毒性的患者繼續(xù)或重新開始使用曲妥珠單抗的安全性，目前尚無前瞻性研究，但是，在關(guān)鍵性試驗中，大多數(shù)發(fā)生心力衰竭的患者給予標(biāo)準(zhǔn)治療后癥狀得到了改善。這些標(biāo)準(zhǔn)治療包括利尿藥、強(qiáng)心苷類藥物和/或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。大多數(shù)有心臟癥狀的曲妥珠單抗臨床獲益的患者，在繼續(xù)接受每周一次的曲妥珠單抗治療過程中，未出現(xiàn)其它臨床心臟事件。
心功能監(jiān)測給予首劑曲妥珠單抗之前，應(yīng)充分評估患者心功能，包括病史、體格檢查、以及通過超聲心動圖或 MUGA（放射性心血管造影）掃描檢查測定 LVEF 值。在臨床試驗中，按下述時間安排進(jìn)行心功能監(jiān)測：
? 開始曲妥珠單抗治療前測量LVEF基線值。
? 曲妥珠單抗治療期間每3個月進(jìn)行一次LVEF測量，且在治療結(jié)束時進(jìn)行一次。
? 曲妥珠單抗治療結(jié)束后至少兩年內(nèi)每6個月進(jìn)行一次LVEF測量。
? 曲妥珠單抗因嚴(yán)重左心室功能不全停藥后，每4周進(jìn)行一次LVEF測量[見用法用量]。
在 NSAPB B31中，16% （136/844）的患者由于心功能不全或嚴(yán)重的 LVEF （左室射血分?jǐn)?shù)）下降的臨床證據(jù)而中斷曲妥珠單抗治療。
在 HERA - BO16348中，有 2.6% （44/1678 例）的患者因心臟毒性停止使用曲妥珠單抗。在 HERA 試驗中排除了下述早期乳腺癌患者，因此沒有關(guān)于這部分患者的風(fēng)險效益評估數(shù)據(jù)，所以不推薦這些患者使用曲妥珠單抗治療：
? 充血性心力衰竭病史。
? 高危未控制心律失常。
? 需要藥物治療的心絞痛。
? 有臨床意義瓣膜疾病。
? 心電圖顯示透壁心肌梗死。
? 控制不佳的高血壓。
在 32 位接受輔助化療出現(xiàn)充血性心力衰竭（CHF ）的患者中（NSAPB B31、NCCTG N9831），1位患者死于心肌病，所有其他患者在后來的隨訪中接受了心臟藥物治療。生存病人繼續(xù)藥物治療，約半數(shù)在末次隨訪時 LVEF 恢復(fù)正常（定義為≥50% ）。曲妥珠單抗誘導(dǎo)的左室功能不全的患者繼續(xù)或恢復(fù)曲妥珠單抗治療的安全性還未被研究。
輸注反應(yīng)
輸注反應(yīng)包括一系列癥狀，表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)，偶爾會有惡心、嘔吐、疼痛（某些病例在腫瘤部位）、頭疼、暈眩、呼吸困難、低血壓、皮疹和衰弱（見不良反應(yīng)）。
在上市后報道中，有嚴(yán)重的和致死的輸注反應(yīng)報道。嚴(yán)重的反應(yīng)包括支氣管痙攣、過敏反應(yīng)、血管性水腫、缺氧和嚴(yán)重的低血壓，通常發(fā)生在剛開始輸注過程中或之后。但是，發(fā)作和臨床過程變化很大，包括漸進(jìn)性惡化、最初改善而后惡化、或延遲的輸注后事件并且臨床迅速惡化。死亡病例發(fā)生在嚴(yán)重的輸注反應(yīng)后幾小時甚至幾天內(nèi)。
由于晚期惡性腫瘤并發(fā)癥或合并癥導(dǎo)致發(fā)生休息時呼吸困難的患者，可能會增加致命性輸注反應(yīng)的風(fēng)險。因此，對這些病人的治療應(yīng)非常謹(jǐn)慎，并考慮每位病人的風(fēng)險/收益比。
所有發(fā)生呼吸困難或臨床嚴(yán)重低血壓的患者，曲妥珠單抗輸注應(yīng)該中斷，同時給予藥物治療。藥物包括腎上腺素、皮質(zhì)類固醇激素、苯海拉明、支氣管擴(kuò)張劑和氧氣。應(yīng)該評估和謹(jǐn)慎地監(jiān)測患者直到癥狀和體征完全緩解。所有發(fā)生嚴(yán)重輸注反應(yīng)的患者應(yīng)考慮永久停藥。
目前沒有關(guān)于鑒別在經(jīng)歷了嚴(yán)重的輸注反應(yīng)后還可以再次安全地接受曲妥珠單抗治療的患者的最合適方法的資料。在再次接受曲妥珠單抗治療之前，經(jīng)歷了嚴(yán)重輸注反應(yīng)的患者預(yù)防性應(yīng)用抗組胺藥和/或糖皮質(zhì)激素，一些患者能耐受再次曲妥珠單抗治療，而另一些患者盡管應(yīng)用了預(yù)防性用藥但還是發(fā)生了嚴(yán)重的反應(yīng)。用作 440 mg 規(guī)格中無菌注射用水防腐劑的苯甲醇引起了新生兒和3歲以下兒童的毒性反應(yīng)。已知對苯甲醇過敏的患者在給于曲妥珠單抗時應(yīng)使用注射用水復(fù)溶，每瓶曲妥珠單抗只給藥 1 次。棄去未使用部分。
胚胎毒性
孕期婦女使用曲妥珠單抗會對胎兒造成傷害。上市后報道中，孕期使用曲妥珠單抗會導(dǎo)致羊水過少及其造成肺發(fā)育不全、骨骼異常和新生兒死亡。應(yīng)告知患者孕期使用曲妥珠單抗可能會對胎兒造成傷害，并對育齡患者提供避孕咨詢服務(wù)（見孕婦及哺乳期婦女用藥）。
肺毒性
在上市后曲妥珠單抗的臨床應(yīng)用中有報道嚴(yán)重肺毒性事件，這些事件偶爾會導(dǎo)致死亡。此外，已報道病例有間質(zhì)性肺疾?。òǚ谓櫍?、急性呼吸窘迫綜合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔積液、呼吸窘迫、急性肺水腫和功能不全。這些不良事件可作為輸注反應(yīng)的一部分發(fā)生或者延遲發(fā)生（見不良反應(yīng)）。已有癥狀的肺部疾病或腫瘤累及肺部出現(xiàn)靜息時呼吸困難的患者可能出現(xiàn)更嚴(yán)重的反應(yīng)。導(dǎo)致間質(zhì)性肺病的風(fēng)險因素包括之前或合并使用已知可引起間質(zhì)性肺病的其他抗腫瘤治療，如紫杉烷類、吉西他濱、長春瑞濱和放療。這些事件可以是輸注相關(guān)反應(yīng)的一部分，或延緩發(fā)生。因晚期惡性腫瘤并發(fā)癥和并存病而發(fā)生靜止時呼吸困難的患者可能處于肺事件的高風(fēng)險。因此，這些患者不應(yīng)接受曲妥珠單抗治療。
化療誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少癥加重
在曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機(jī)、對照臨床試驗中，聯(lián)合骨髓抑制化療藥物治療組中 NCI CTC 3～4 級中性粒細(xì)胞減少癥和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率比單純化療組高。敗血癥死亡的發(fā)生率并沒有顯著提高（見[不良反應(yīng)]）。
HER2 檢測
檢測HER2 蛋白過度表達(dá)是篩選適合接受曲妥珠單抗治療的患者所必須的，因為只有HER2過表達(dá)的患者被證明能從治療中受益的。HER2 過度表達(dá)和 HER2 基因擴(kuò)增的檢測應(yīng)該由被認(rèn)證精通此項特殊技術(shù)的實驗室完成。不正確的操作，包括使用未達(dá)最佳固定標(biāo)準(zhǔn)的組織、沒有應(yīng)用特定試劑、背離特定技術(shù)指南和沒有包括合適的實驗對照，可能會導(dǎo)致不可靠的結(jié)果。
一些已獲批準(zhǔn)的商業(yè)檢測有助于接受曲妥珠單抗治療患者的選擇。這些方法包括HercepTestTM、和 CONFIRM? anti-HER-2eu - 4B5 Primary Antibody （HER-2/NEU 抗體）（IHC 檢測）；HER2 FISH pharmDxTM、 INFORM HER2 DNA Probe （HER2 DNA 探針）、Rabbit anti-DNP Antibody （DNP 抗體試劑）和 INFORM Chromosome 17 Probe （17號染色體探針）以及 DDISH HER2 Probe（DDISH HER2探針） - FISH 檢測。使用者應(yīng)查詢這些檢測試劑盒包裝中的說明書，以了解每項檢測的驗證結(jié)果和操作方法。
檢驗精確性（特別是 IHC 方法）的限制、檢測結(jié)果和曲妥珠單抗靶點過度表達(dá)的直接關(guān)系（FISH 方法）的限制，使得僅依賴一個方法排除曲妥珠單抗治療的潛在受益不可取。FISH陰性結(jié)果不能排除 HER2 過度表達(dá)和從曲妥珠單抗治療中潛在受益的可能。轉(zhuǎn)移性乳腺癌（H0648g）治療中 IHC 和 FISH 檢測與治療結(jié)果的關(guān)系見表 13。乳腺癌輔助治療（NCCTG N9831 和 HERA）中 IHC 和 FISH 檢測與治療結(jié)果的關(guān)系見表 10。
評估胃癌中 HER2 過度表達(dá)和 HER2 基因擴(kuò)增應(yīng)使用被批準(zhǔn)的檢測方法，這一點對胃癌尤為重要，這是由于胃和乳腺的組織病理學(xué)差異，包括不完全膜染色和胃癌中 HER2 基因更多異質(zhì)表達(dá)。ToGA 試驗中闡述了基因擴(kuò)增和蛋白質(zhì)過度表達(dá)的相關(guān)性不如在乳腺癌中那樣好。基于 HER2 基因擴(kuò)增（FISH）和蛋白質(zhì)過度表達(dá)（IHC）檢測結(jié)果的胃癌治療效果見表16。
乳腺癌HER2 過表達(dá)或HER2 基因擴(kuò)增的檢測
曲妥珠單抗僅可以在使用準(zhǔn)確和有效檢測方法確定 HER2 過表達(dá)或HER2 基因擴(kuò)增的患者中使用。HER2 過表達(dá)采用基于免疫組織化學(xué)（IHC）的固定腫瘤組織塊評價法。HER2 基因擴(kuò)增采用固定腫瘤組織塊的熒光原位雜交法（FISH）或顯色原位雜交法（CISH）。如果患者的HER2 過表達(dá)強(qiáng)度分?jǐn)?shù)達(dá)3+（IHC）或FISH 或CISH 結(jié)果陽性，則符合曲妥珠單抗治療要求。
為保證結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性，試驗必須在專門實驗室實施，以充分保證試驗步驟的有效性。
推薦的評價 IHC 染色類型的分?jǐn)?shù)系統(tǒng)如下：
一般情況下，如果每個腫瘤細(xì)胞HER2基因拷貝數(shù)與染色體17拷貝數(shù)的比率大于或等于2，或者在無染色體17對比情況下，如果每個腫瘤細(xì)胞HER2基因拷貝數(shù)大于4，則視為FISH陽性。
一般情況下，如果大于50 %的腫瘤細(xì)胞中的每個細(xì)胞核HER2 基因拷貝數(shù)超過5個，則視為CISH 陽性。
有關(guān)詳細(xì)的檢測方法和解釋的操作指南，請參考FISH 和CISH 有效檢測方法的說明書，也可以采用官方對HER2 檢測的建議。
如果采用任何其它方法評估HER2 蛋白或基因表達(dá)，則必須在能夠提供最先進(jìn)的有效檢查方法的實驗室中實施。此類方法必須具有足夠的精密度和準(zhǔn)確度，以檢測出HER2 過表達(dá)，并且必須能夠區(qū)分中等陽性（2+）與強(qiáng)陽性（3+）HER2 過表達(dá)之間的差異。
胃癌HER2 過表達(dá)或HER2 基因擴(kuò)增的檢測
必須采用準(zhǔn)確和有效的方法檢測 HER2 過表達(dá)或HER2 基因擴(kuò)增，推薦IHC 作為首選檢測方式，如果還需要檢測HER2 基因擴(kuò)增狀況，則必須采用銀增強(qiáng)原位雜交法（SISH）或FISH檢測法。但是，如果需要進(jìn)行腫瘤組織學(xué)和形態(tài)學(xué)的平行評價，則推薦采用SISH檢測法。為保證檢測方法的有效性并獲得具有準(zhǔn)確度和重現(xiàn)性的結(jié)果，必須在配備專業(yè)工作人員的實驗室實施HER2 檢測。有關(guān)檢測方法和結(jié)果解釋的詳細(xì)說明，請見所采用的HER2 檢測方法試劑盒提供的產(chǎn)品信息說明書。
在ToGA（BO18255）試驗中，腫瘤檢測結(jié)果呈IHC3+或FISH 陽性的患者被定為HER2 陽性并入組試驗?；谠撆R床試驗結(jié)果，有效性局限于HER2 蛋白過表達(dá)水平最高的患者，即IHC分?jǐn)?shù)為3+，或IHC 分?jǐn)?shù)為2+并且FISH 結(jié)果呈陽性。
在一項方法比較研究中（研究D008548），SISH 和FISH 檢測法對胃癌患者的HER2基因擴(kuò)增檢測結(jié)果高度一致（]95%）。
應(yīng)采用基于免疫組織化學(xué)（IHC）的固定腫瘤組織塊評估法檢測HER2 過表達(dá)；應(yīng)采用SISH 或FISH 原位雜交檢測固定腫瘤組織塊的HER2 基因擴(kuò)增。
推薦的評價 IHC 染色類型的分?jǐn)?shù)系統(tǒng)如下：
一般情況下，如果每個腫瘤細(xì)胞HER2基因拷貝數(shù)與染色體17拷貝數(shù)之間比率大于或等于2，則視為SISH或FISH呈陽性。
駕車和操作機(jī)器的能力
尚未進(jìn)行對駕車和操作機(jī)器能力影響的研究。出現(xiàn)輸注相關(guān)癥狀的患者在其癥狀完全消退前不得駕車或操作機(jī)器。
孕婦及哺乳期婦女用藥
孕婦
妊娠期間孕婦應(yīng)避免使用曲妥珠單抗，只有在對母體的潛在獲益遠(yuǎn)大于對胎兒的潛在危險時才可使用曲妥珠單抗治療。
有報道在上市后臨床中，懷孕期間使用曲妥珠單抗的孕婦出現(xiàn)羊水過少，某些病例還引起致死性胎兒肺發(fā)育不良。育齡婦女在使用曲妥珠單抗治療期間以及治療結(jié)束后至少6個月應(yīng)采取有效的避孕措施。應(yīng)告知孕婦可能對胎兒不利。如果孕婦使用曲妥珠單抗治療，多學(xué)科專業(yè)人員要對其進(jìn)行密切監(jiān)測。尚不知曉曲妥珠單抗是否影響生殖能力。在動物生殖實驗中沒有證據(jù)表明本產(chǎn)品損害生育力或?qū)μ河形：Α?/p>
曲妥珠單抗上市后，報告了妊娠婦女使用曲妥珠單抗單藥或聯(lián)合化療治療時發(fā)生羊水過少。這些婦女患者中，有一半患者停用曲妥珠單抗后羊水指數(shù)升高。有1例患者在羊水指數(shù)改善后恢復(fù)曲妥珠單抗治療時，羊水過少復(fù)發(fā)。
對于妊娠期間使用曲妥珠單抗治療的婦女，應(yīng)監(jiān)測是否發(fā)生羊水過少。如果發(fā)生羊水過少，則應(yīng)在合適的孕齡在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行相應(yīng)檢查和監(jiān)測。靜脈補(bǔ)液有助于改善其它化療藥物治療后發(fā)生的羊水過少，但靜脈補(bǔ)液對曲妥珠單抗治療時發(fā)生的羊水過少的療效尚不肯定。
生殖研究在短尾猴中進(jìn)行，當(dāng)劑量給至人每周維持劑量（2mg/kg ）的25 倍時，未見對胎兒有害。然而，HER2 蛋白在很多胚胎組織包括心臟和神經(jīng)組織中高表達(dá)；在缺乏 HER2的懷孕小鼠中發(fā)生懷孕早期胚胎死亡。在短尾猴中，妊娠早期（孕齡20～50 天）和晚期（孕齡120～150 ）觀察到曲妥珠單抗胎盤轉(zhuǎn)移。
目前還不知道孕婦使用曲妥珠單抗治療是否對生育能力或者對胎兒有損害。動物生殖研究顯示沒有證據(jù)表明曲妥珠單抗對生殖能力或者胎兒有損害。
哺乳期婦女
尚不清楚曲妥珠單抗是否能分泌到人乳汁中，但人 IgG 可分泌到人乳汁中。已發(fā)表的相關(guān)資料表明：乳汁中的抗體不能大量進(jìn)入到新生兒或胎兒體循環(huán)中。
對哺乳期短尾猴給予12.5倍人類周劑量（2mg/kg）的曲妥珠單抗后，母短尾猴乳汁曲妥珠單抗陽性。血清曲妥珠單抗陽性的猴仔在出生后3個月內(nèi)的生長發(fā)育過程中沒有發(fā)生任何不良反應(yīng)；但是，動物乳汁中曲妥珠單抗水平并不能準(zhǔn)確反映人乳汁中的曲妥珠單抗水平。
由于許多藥物能分泌到人乳汁且曲妥珠單抗有可能導(dǎo)致哺乳期嬰兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此，應(yīng)根據(jù)曲妥珠單抗的半衰期和對母體的重要性兩方面決定是否停止哺乳或停止曲妥珠單抗治療。
兒童用藥
小于18歲患者使用本藥的安全性和療效尚未確立。
本品使用苯甲醇作為溶媒，禁止用于兒童肌肉注射。
老年用藥
已有377例年齡在65歲以上的老年患者使用了曲妥珠單抗治療（其中，乳腺癌輔助治療的有244例，轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有 133 例）。在接受了轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療[研究4 和5]或輔助治療[研究1 和2]的患者中，老年患者心功能不全發(fā)生的危險性均高于年輕患者。由于曲妥珠單抗作為乳腺癌輔助治療的3 項臨床研究的設(shè)計不同和數(shù)據(jù)收集的局限性，除心功能不全外，不能判斷老年患者中曲妥珠單抗的毒性是否不同于年輕患者。已報道的臨床經(jīng)驗也不能充分地說明，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療和乳腺癌輔助治療中，老年患者曲妥珠單抗的療效改善（總緩解率，疾病進(jìn)展時間，總生存期，無疾病生存期）是否不同于所觀察的年齡小于65 歲的患者。
藥物相互作用
在臨床研究中，曲妥珠單抗與紫杉醇聯(lián)用時，曲妥珠單抗血清濃度相對基線升高1.5 倍。
在藥物相互作用研究中，與曲妥珠單抗聯(lián)用時，多西紫杉醇和紫杉醇的藥代動力學(xué)沒有發(fā)生改變。
在試驗 BO15935 中對曲妥珠單抗與紫杉醇之間的藥物相互作用進(jìn)行了評估，這兩種藥物之間沒有明顯的相互作用。在試驗M77004 中，對 HER2-陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者接受曲妥珠單抗與多柔比星+紫杉醇治療、之后每周一次接受紫杉醇治療的藥代動力學(xué)進(jìn)行了評價，該試驗中曲妥珠單抗與紫杉醇和多柔比星（及其主要代謝物）之間未見明顯的相互作用。
試驗JP16003 是在 HER2-陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌日本女性患者進(jìn)行的一項單組試驗。在該試驗中，曲妥珠單抗與多柔比星之間沒有明顯的藥物相互作用。試驗 JP19959 是 ToGA 試驗的一個子研究，在日本男性和女性晚期胃癌患者中進(jìn)行，旨在研究卡培他濱和順鉑與或不與曲妥珠單抗合并用藥的藥代動力學(xué)。該小型子研究的結(jié)果表明，卡培他濱（及其代謝物）的藥代動力學(xué)不受順鉑合并用藥或順鉑+ 曲妥珠單抗合并用藥的影響。數(shù)據(jù)還表明，順鉑的藥代動力學(xué)不受卡培他濱合并用藥或卡培他濱+ 曲妥珠單抗合并用藥的影響。該試驗未對曲妥珠單抗的藥代動力學(xué)進(jìn)行評價。
藥物過量
人體臨床試驗中未使用過過量曲妥珠單抗。未嘗試用過單劑量]8 mg/kg。
臨床試驗
乳腺癌
乳腺癌輔助治療
通過對2項隨機(jī)、開放，總共包括 3752 名患者的臨床試驗[NSAPB B31 和 NCCTGN9831]的合并分析，對曲妥珠單抗聯(lián)合化療輔助治療 HER2 過度表達(dá)的乳腺癌患者的療效和安全性進(jìn)行了研究；此外，還在一項共入組 3386 例患者的隨機(jī)、開放臨床試驗（HERA - BO16348）中對曲妥珠單抗輔助治療的療效和安全性進(jìn)行了研究。
臨床試驗 NSAPB B31 和 NCCTG N9831 中，乳腺腫瘤標(biāo)本必須表現(xiàn)出 HER2 過度表達(dá)（IHC 檢測示 3＋）或基因擴(kuò)增（FISH 檢測為陽性）。HER2 檢查在隨機(jī)分組前由中心實驗室確認(rèn)（NCCTG N9831）或被要求在參考實驗室完成（NSAPB B31）。有癥狀的、有異常 心電圖、放射學(xué)或左室射血分?jǐn)?shù)表現(xiàn)的活動性心臟病史患者或不能控制的高血壓（舒張壓]100mmHg 或收縮壓]200mmHg）患者不能入組。
患者隨機(jī)（1：1）接受多柔比星和環(huán)磷酰胺后序貫紫杉醇（AC?紫杉醇）或紫杉醇加曲妥珠單抗（AC紫杉醇+ 曲妥珠單抗）治療。在2 個研究中，患者接受了 4 個 21 天療程22的多柔比星60 mg/m加環(huán)磷酰胺 600 mg/m的治療。在 NSAPB B31 中，紫杉醇每周（822mg/m）或每3周（175mg/m ）給藥一次，為期12周；在 NCCTG N9831中，紫杉醇按每周方案給藥。曲妥珠單抗以4mg/kg 的初始負(fù)荷劑量在紫杉醇起始治療當(dāng)日給藥，之后每周以 2mg/kg 的維持劑量給藥，連續(xù)52周。出現(xiàn)充血性心力衰竭或持續(xù)性/復(fù)發(fā)性左室射血分?jǐn)?shù)下降時，應(yīng)永久性中止曲妥珠單抗的治療（參見用法用量）。如果給予放射治療，一般應(yīng)在完成化療后開始。ER 陽性和/或 PR 陽性的患者可接受激素治療。聯(lián)合療效分析的主要終點是無病生存期（DFS），定義為從隨機(jī)分組到出現(xiàn)復(fù)發(fā)、對側(cè)乳腺癌、第二原發(fā)腫瘤或死亡的時間。
總共有 3752 位患者進(jìn)行了有效性分析。數(shù)據(jù)來自于 NSAPB B31的兩組和NCCTG N9831三個研究組中的兩組。這些患者平均年齡為 49 歲（范圍 22～80 歲，6 ％]65 歲），84 ％為白種人、7％為黑人、4 ％為西班牙人和4 ％亞洲/太平洋島嶼居民。疾病特征包括 90％組織學(xué)浸潤性導(dǎo)管癌、38 ％為T1、91 ％淋巴結(jié)受累、27 ％中度和66 ％高度分級腫瘤，53 ％ER 陽性和/或 PR 陽性腫瘤。53 ％的患者在隨機(jī)分組時接受每周一次的紫杉醇治療，其余患者接受每三周一次的紫杉醇治療計劃。
在 HERA - BO16348中：乳腺癌標(biāo)本經(jīng)中心實驗室檢測需顯示 HER2基因過表達(dá)（IHC3+）或擴(kuò)增（FISH）。淋巴結(jié)陰性患者的乳腺癌分期必須處于≥ T1c 期才能入選。充血性心力衰竭或 LVEF[55%、頑固性心律失常、需藥物治療的心絞痛、臨床顯著的心瓣膜病、 ECG 顯示透壁性心梗，高血壓控制不佳 - 收縮壓 ] 180 mm Hg 或舒張壓] 100 mm Hg等這些患者不適合參與此研究。
該研究中，完成根治手術(shù)且至少接受了4個周期化療的患者按 1:1 比例隨機(jī)分組；不再接受其他治療 - n = 1693或接受 1 年的曲妥珠單抗治療 - n = 1693。接受乳腺癌局部病灶切除術(shù)的患者也已結(jié)束了放療。ER 陽性和/或 PgR 陽性乳腺癌患者在研究者的指導(dǎo)下接受激素輔助治療。曲妥珠單抗給藥方案為：8 mg/kg初始負(fù)荷劑量后接著每3周一次6 mg/kg維持量，總療程52周。主要研究終點與 NSAPB B31和NCCTG N9831 相同，為無病生存期。
該研究兩治療組的3386 例隨機(jī)入組患者中：中位年齡49歲（范圍：21～80歲），83%的患者為高加索人，13%的患者為亞洲人。這些患者的乳腺癌特點：94%的患者為浸潤性導(dǎo)管癌，50%的患者ER陽性和/或PgR陽性，57%的患者淋巴結(jié)陽性，32%的患者淋巴結(jié)陰性，11%的患者因既往接受了新輔助化療而無法確定淋巴結(jié)狀態(tài)。96% - 1055/1098 例的淋巴結(jié)陰性患者存在高危因素：在這1098例淋巴結(jié)陰性患者中，有49%（543 例）的患者 ER 陰性且PgR 陰性，47% - 512 的患者 ER陽性和/或PgR陽性且至少存在一個下述高危因素：腫瘤直徑大于 2 cm、病理分級 2～3 級、或年齡[ 35歲。隨機(jī)分組前，有 94%的患者已接受含蒽環(huán)類抗生素的化療。
NSAPB B31和NCCTG N9831 DFS合并分析結(jié)果（見圖3）以及NSAPB B31和NCCTG N9831 與 HERA - BO16348的 DFS 分析結(jié)果見表 10。在 NSAPB B31 和 NCCTG N9831中，下述各亞組患者人數(shù)少，無法確定這些亞組患者的療效是否與總?cè)巳河胁町悾杭礋o淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亞組患者、腫瘤病理分級低亞組患者、特殊種族/人種（黑人、西班牙人、亞洲/太平洋島嶼）亞組患者。在 HERA - BO16348中，下述各亞組患者人數(shù)少，無法確定這些亞組患者的療效是否與總?cè)巳河胁町悾杭茨[瘤病理分級低亞組患者、特殊種族/人種（黑人、西班牙人、亞洲/太平洋島嶼）亞組患者，或年齡大于65歲亞組患者。
在 NCCTG N9831 和 HERA - BO16348（中心實驗室檢查數(shù)據(jù)可得）的患者中，探索性分析了HER2過表達(dá)或基因擴(kuò)增對 DFS的影響。分析結(jié)果見表 11。NCCTG N9831 中：僅 IHC 3+/FISH+亞組事件較多，占有數(shù)據(jù)患者人數(shù)的 81% 。由于其它亞組事件較少，無法就療效作出確切結(jié)論。在HERA - BO16348中：有足夠事件可以證明：IHC 3+/FISH 未知和FISH +/IHC 未知對DFS有顯著影響。
HERA - BO16348 中包括來自中國的 122 例患者（觀察組 54 例和曲妥珠單抗 1 年治療組 68 例）。122 例中國患者平均年齡 46 歲（26～67 歲）。絕大多數(shù)患者（92% ）原發(fā)腫瘤病理類型為浸潤性導(dǎo)管癌。50%的患者為淋巴結(jié)陽性，淋巴結(jié)陰性患者占 40% ，還有 10%的患者由于接受了新輔助化療而無法評估淋巴結(jié)狀況。雌激素受體陽性患者占 41% 。91% 的患者輔助治療中接受過蒽環(huán)類藥物，26% 的患者接受了蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物輔助治療。 在 HERA - BO16348進(jìn)行 DFS 分析時，中國患者中觀察組和曲妥珠單抗 1 年治療組的 2 年無病生存率分別為 81.4%和 92.9%，曲妥珠單抗 1 年治療降低患者疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險 - HR 0.29, 95% CI 0.08-1.08, p=0.0489 。中國患者接受曲妥珠單抗輔助治療后的臨床獲益趨勢與 HERA - BO16348總體療效一致。
轉(zhuǎn)移性乳腺癌
在一項隨機(jī)對照、聯(lián)合化療的臨床試驗 - H0648g，n=469和一項開放的單藥臨床試驗（H0649g，n=222）中，對曲妥珠單抗聯(lián)合化療應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性和有效性進(jìn)行了研究。2個試驗均針對 HER2 蛋白過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。中心實驗室免疫組化評估腫瘤組織 2 或 3 級過度表達(dá) HER2 蛋白（分為 0～3 級）的患者符合入組條件。
轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療（H0648g）
H0648g 為一項隨機(jī)、開放的多中心臨床試驗，在 469 位未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌婦女中進(jìn)行。腫瘤標(biāo)本經(jīng) IHC 檢測（臨床研究檢測，CTA），按 0、1+、2+、3+評分,3+表示最強(qiáng)陽性。只有2+或 3+陽性的腫瘤符合條件（大約占篩查者 33 ％）?；颊唠S機(jī)接受單一化療或聯(lián)合曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗給予首劑負(fù)荷劑量 4mg/kg靜脈輸注，之后每周 2mg/kg維持劑量治療。對于在輔助治療中曾接受蒽環(huán)類藥物治療的患者，化療采用紫杉醇（175mg/m[sup]2[/sup]，靜脈輸注至少3小時，21 天為1療程，至少6個療程）；其他患者化療采用蒽環(huán)類藥物加環(huán)磷酰胺（AC：多柔比星60 mg/m[sup]2[/sup]或表柔比星75mg/m[sup]2[/sup]＋環(huán)磷酰胺600 mg/m[sup]2[/sup]，21天為1療程，6個療程）。在此試驗中，65 ％隨機(jī)分組接受單一化療的患者在疾病進(jìn)展時接受曲妥珠單抗治療，作為獨立的擴(kuò)展研究一部分。 根據(jù)獨立審查委員會的結(jié)論，與僅接受化療的患者相比，隨機(jī)接受曲妥珠單抗和化療的患者中位疾病進(jìn)展時間顯著延長，總緩解率（ORR）提高，中位緩解持續(xù)時間延長。隨機(jī)接受曲妥珠單抗和化療的患者中位生存期亦較長（見表 13）。這些治療效果既見于接受曲妥珠單抗加紫杉醇患者，也見于接受曲妥珠單抗加 AC 患者，但是在聯(lián)合紫杉醇組效果較好。
表13 H0648g:轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療效果
H0648g的數(shù)據(jù)顯示，臨床療效受益主要限于 HER2 蛋白過度表達(dá)水平最高（3＋）的患者（見表 14）。
在一項多中心、開放的單組臨床試驗（H0649g）中對 HER2 過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行了曲妥珠單抗的單藥試驗，這些患者先前針對轉(zhuǎn)移性疾病接受過 1 或 2 次化療。入選222位患者，66 ％的患者先前接受過輔助化療，68 ％患者先前接受過 2 種化療方案治療轉(zhuǎn)移疾病，25 ％患者接受了預(yù)先清髓、造血重建治療?；颊呓邮芮字閱慰故讋┴?fù)荷劑量4mg/kg 靜脈輸注，隨后每周一次 2mg/kg 維持劑量靜脈輸注治療。
由獨立的評價委員會評估，ORR（完全緩解＋部分緩解）為 14％，其中完全緩解率為 2 ％，部分緩解率為 12％。完全緩解僅見于腫瘤轉(zhuǎn)移限于皮膚和淋巴結(jié)的患者。腫瘤檢測為 CTA 3+的患者整體緩解率為18％，檢測為CTA 2+的患者緩解率為6％。
轉(zhuǎn)移性胃癌
在一項隨機(jī) - 1:1、對照、開放的多中心 III 期臨床試驗（ToGA 試驗）中比較了曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱或 5-FU 和順鉑治療 HER2 過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性胃癌患者的安全有效性。參加該試驗的患者為此前未接受過治療的轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管交界腺癌。主要的終點指標(biāo)為總生存期。總共入組 594 例患者，從亞洲國家入組 314 例（53% ）。在計劃的第二次中期分析時結(jié)果具有統(tǒng)計義的改善，提前終止研究。分析時共 351 例隨機(jī)入組的患者死亡：對照 184 例患者（62.2% ），試驗組 167 例患者（56.0% ）。多數(shù)死亡病例與患者的癌癥疾病有關(guān)。
按照以下參數(shù)進(jìn)行隨機(jī)化分層：疾病程度（轉(zhuǎn)移與局部晚期）、原發(fā)部位（胃 vs.胃食管交界）、可測量腫瘤病灶（是vs.否）、ECOG 體力狀況（0、1 vs. 2）和氟尿嘧啶（卡培他濱 vs. 5-氟尿嘧啶）。所有患者均為 HER2 基因擴(kuò)增（FISH+）或 HER2 過表達(dá)（IHC 3+），還要求患者具有適當(dāng)?shù)男呐K功能（如 LVEF ] 50%）。
在包含有曲妥珠單抗的治療組中，以靜脈滴注給予曲妥珠單抗，起始劑量 8 mg/kg，后續(xù)劑量6mg/kg，每 3 周一次，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展。在兩個研究組中，從第 1 天開始，
將順鉑以80mg/m2 劑量進(jìn)行 IV 給藥，滴注 2 小時，每 3 周一次，共6個周期。在兩個研究組中，將卡培他濱以1000mg/m[sup]2[/sup]劑量進(jìn)行口服給藥，每日兩次（總?cè)談┝?000mg/m2），治療 14 天，每個周期 21天，共 6個周期。另外一種替代治療方法是，從第 1天至第 5 天，連續(xù)靜脈滴注（CIV ）5-氟尿嘧啶 800 mg/m2/天劑量，每 3 周一次，共6個周期。
研究人群中位年齡 60 歲（范圍：21～83 歲）；76%為男性；53%為亞洲人，38%為高加索人，5%為西班牙人，5%為其它種族/人種；91%的 ECOG PS為 0 或 1；82%患原發(fā)性胃癌，18%患原發(fā)性胃食管交界腺癌。在這些患者中，23%接受過胃切除手術(shù)，7%接受過新輔助療法和/或輔助療法，2%接受過放射療法。
采用非分層 log-rank 檢驗法分析主要終點指標(biāo)（OS ），基于351 死亡病例的最終 OS分析結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義（名義顯著性水平 0.0193 ），在最終分析一年之后，實施了OS更新分析。有關(guān)最終分析和更新分析的有效性結(jié)果總結(jié)。
在該患者人群中基于 HER2 基因擴(kuò)增（FISH）和蛋白過表達(dá)（IHC）檢測結(jié)果實施的OS探索性分析總結(jié)。
a 本探索性亞組分析中，剔除了 FC 組中兩例 FISH+ （但I(xiàn)HC 狀況不詳）的患者。
b 本探索性亞組分析中，剔除了含有曲妥珠單抗藥物治療組中 5 例 FISH+（但I(xiàn)HC 狀況不詳）的患者。
c 包括了化療組 6 例、曲妥珠單抗組 10 例 FISH-、IHC3+患者，化療組 8 例、曲妥珠單抗組 8例FISH 狀況不詳?shù)?IHC 3+患者。
中國亞組患者的有效性結(jié)果（臨床截止日期2009年 1月 7日）
中國有15家研究中心參與了該研究，有 614例患者接受了 HER2 篩選，HER2 陽性率為 22.7 ％。 在 HER2 陽性的中國患者中85 例符合了入選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入本研究。曲妥珠單抗組36例，化療組49例。但兩個治療組的患者人口統(tǒng)計學(xué)特征、疾病特征、以及隨機(jī)化分層因素（疾病范圍、原發(fā)疾病部位、可測量性、ECOG 體力狀況和化療情況）均平衡良好。
約95％的患者具有轉(zhuǎn)移疾病，主要原發(fā)部位在胃部（約80％）。約80％的患者 ECOG體力狀況為 0～1，除1例患者外的所有患者都接受了卡培他濱治療。
結(jié)果顯示，與單獨化療相比，化療方案 （氟尿嘧啶和順鉑）中增加曲妥珠單抗治療 HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌中國患者，總生存期得到改善（中位生存期12.6個月vs 9.7 個月，F(xiàn)P＋H組的死亡風(fēng)險較FP組降低了28%（HR 0.72; 95% CI [0.40～1.29]，與ToGA 試驗總體人群報告的結(jié)果保持了一致 （中位生存期13.8 個月 vs 11.1 個月，HR 0.74; 95% CI [0.60～0.91]）（表17）。
表17 總生存期總結(jié)（FAS）
總生存期的 Kaplan-Meier曲線如圖5所示，兩條曲線在4個月后的觀察期基本保持了分離狀態(tài)。
圖5 中國亞組患者的總生存期的 Kaplan-Meier 曲線（FAS）
所有其他次要療效終點（如無進(jìn)展生存期（PFS）、疾病進(jìn)展時間（TTP ）、緩解率、臨床獲益率和緩解持續(xù)時間）均得到了改善，也顯示出與總?cè)巳悍治鼋Y(jié)果一致的趨勢。
HER2表達(dá)是曲妥珠單抗治療的靶點，中國亞組患者中 HER2 過度表達(dá)的患者分別為FP組34例，F(xiàn)P+H 組 28 例。HER2 過度表達(dá)定義為 IHC 2+/FISH+和 IHC 3+。一項探索性分析發(fā)現(xiàn)，HER2 過度表達(dá)患者中 FP＋H 組和 FP 組的中位生存期分別為 16個月和 9.7個月（HR 0.55；95％CI [0.26;1.18] ）。這一結(jié)果提示，HER2過度表達(dá)患者接受曲妥珠單抗治療可能會獲得更多的臨床受益。在 TOGA 試驗的總分析報告中也闡述了相似的結(jié)果。
藥理毒理
作用機(jī)制
曲妥珠單抗是一種重組DNA 衍生的人源化單克隆抗體，特異性地作用于人表皮生長因子受體-2 - HER2的細(xì)胞外部位。此抗體含人IgG1 框架，互補(bǔ)決定區(qū)源自鼠抗p185 HER2 抗體，能夠與HER2 綁定。
HER2 原癌基因或C-erbB2 編碼一個單一的受體樣跨膜蛋白，分子量185kDa，其結(jié)構(gòu)上與表皮生長因子受體相關(guān)。在原發(fā)性乳腺癌患者中觀察到有25%-30%的患者HER2 過度表達(dá)。HER2 基因擴(kuò)增的結(jié)果是這些腫瘤細(xì)胞表面HER2 蛋白表達(dá)增加，導(dǎo)致HER2 受體活化。
曲妥珠單抗在體外及動物實驗中均顯示可抑制HER2 過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的增殖。另外，曲妥珠單抗是抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)（ADCC）的潛在介質(zhì)。在體外研究中，曲妥珠單抗介導(dǎo)的ADCC 被證明在HER2 過度表達(dá)的癌細(xì)胞中比HER2 非過度表達(dá)的癌細(xì)胞中更優(yōu)先產(chǎn)生。
致癌作用、突變、對生育的損害未檢測曲妥珠單抗的致癌潛能。
在標(biāo)準(zhǔn) Ames 細(xì)菌和人外周血淋巴細(xì)胞致突變試驗中，曲妥珠單抗?jié)舛冗_(dá)到5000μg/mL時，未觀察到致突變反應(yīng)。在體內(nèi)微核試驗中，快速靜脈注射達(dá)到 118mg/kg 的曲妥珠單抗后，未有觀察到小鼠骨髓細(xì)胞染色體損害的證據(jù)。
生育研究在雌性獼猴體內(nèi)完成，曲妥珠單抗每周給藥劑量高達(dá)人類維持劑量 2mg/kg 的25 倍，未發(fā)現(xiàn)生育受損。曲妥珠單抗對男性生育能力的影響未進(jìn)行研究。
藥代動力學(xué)
乳腺癌
短時間靜脈輸入 10、50、100、250和500mg曲妥珠單抗每周 1 次，結(jié)果呈非線性藥代動力學(xué)，且隨著劑量增加清除率降低。
半衰期
消除半衰期為 28～38天，后續(xù)清洗期達(dá) 25 周（175 天或 5 倍的消除半衰期）。
穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)
大約在 25 周可達(dá)到穩(wěn)態(tài)（175 天或 5 倍的消除半衰期）。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的 I 期、II期和 III 期臨床試驗群體藥代動力學(xué)評估中（二室，依賴模型），3 周療程的中位穩(wěn)態(tài) AUC預(yù)測值，在每周給藥方案中為 1677mg ?天/l，在每三周給藥方案中為 1793 mg?天/l；預(yù)估的中位峰濃度分別為 104 mg/l 和 189 mg/l，谷濃度分別為 64.9 mg/l 和 47.3 mg/l。早期乳腺癌患者接受曲妥珠單抗初始負(fù)荷劑量 8 mg/kg，后續(xù)劑量6 mg/kg，每3 周一次，采用非依賴模型或非房室分析（NCA）顯示，第 13個療程（第 37 周）時的平均穩(wěn)態(tài)谷濃度為63mg/l，與既往轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受每周治療報告的平均穩(wěn)態(tài)谷濃度相比具有相似性。
清除率（CL）
曲妥珠單抗典型清除率（體重68 kg ）為0.241升/天。
評價了患者特征（如年齡或血清肌酐）對曲妥珠單抗分解代謝的影響，數(shù)據(jù)顯示，各治療組患者的曲妥珠單抗分解代謝均無變化，但是這些研究設(shè)計未包括專門研究腎損害對藥代動力學(xué)的影響。
分布容積
所有臨床研究中，典型患者的中央（Vc）和外周（Vp）室分布容積分別為 3.02升和 2.68 升。
循環(huán)中的脫落抗原
在一些 HER2過表達(dá)的乳腺癌患者血清中，發(fā)現(xiàn)有可檢測濃度的循環(huán)胞外區(qū)HER2受體（脫落抗原）?；€血清樣本的脫落抗原檢測結(jié)果顯示，64 %（286/447）患者可檢出脫落抗原，最高可達(dá)1880ng/ml （中位數(shù)=11ng/ml）。基線脫落抗原水平較高的患者更有可能具有較低的曲妥珠單抗血清谷濃度。但是，每周給藥治療中，大多數(shù)脫落抗原水平升高的患者曲妥珠單抗血清濃度在第6周便可達(dá)到目標(biāo)濃度，并且基線脫落抗原水平與臨床療效之間無顯著關(guān)聯(lián)性。
轉(zhuǎn)移性胃癌
轉(zhuǎn)移性胃癌患者中的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)
基于 III 期 ToGA 研究的數(shù)據(jù)，實施一項二室群體藥代動力學(xué)研究，估算晚期胃癌患者接受曲妥珠單抗治療（初始負(fù)荷劑量8mg/kg，后續(xù)維持劑量 6 mg/kg，每3周一次）的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)。這些評估中，總清除率中主要為線性清除，晚期胃癌患者中的半衰期約為26天。預(yù)測的中位穩(wěn)態(tài) AUC 值（3 周穩(wěn)態(tài)期間）等于 1213mg·天/L ，中位穩(wěn)態(tài) Cmax 值等于128 mg/L，中位穩(wěn)態(tài) Cmin 值等于 27.6mg/L 。
沒有關(guān)于胃癌患者血清中循環(huán)胞外區(qū) HER2 受體（脫落抗原）濃度數(shù)據(jù)。
用藥須知
輸液準(zhǔn)備應(yīng)采用正確的無菌操作。每瓶赫賽汀應(yīng)由同時配送的20 mL滅菌注射用水衡釋，配好的溶液可多次使用，其曲妥珠單抗的濃度為21 mg/mL，pH 值約6.0。
配制成的溶液為無色至淡黃色的透明液體。
注射用水（非同時配送）也可以用于單劑量輸液準(zhǔn)備。其它液體不能用于配制溶液。
根據(jù)曲妥珠單抗初次負(fù)荷量4 mg/kg或維持量2 mg/kg計算所需溶液的體積：
所需溶液的體積=體重（Kg）x 劑量（4 mg/Kg負(fù)荷量或2 mg/Kg維持量）/ 21（mg/mL，配置好溶液的濃度）
所需的溶液量從小瓶中吸出后加入250 mL 0.9% NaCl輸液袋中，5%的葡萄糖液不可使用。輸液袋輕輕翻轉(zhuǎn)混勻，防止氣泡產(chǎn)生。所有腸外用藥均應(yīng)在使用前肉眼觀察有無顆粒產(chǎn)生或變色。一旦輸注液配好即應(yīng)馬上使用。如果在無菌條件下稀釋的，可在2-8°C冰箱中保存24小時。
配伍禁忌 使用聚氯乙烯或聚乙烯袋未觀察到赫賽汀失效。
5%的葡萄糖溶液不能使用，因其可使蛋白凝固。
赫賽汀不可與其它藥混合或稀釋。
貯藏/有效期
2-8°C下貯存。
本藥用配套提供的注射用滅菌水溶解后在2-8°C冰箱中可穩(wěn)定保存28天。配好的溶液中含防腐劑，因此可多次使用。28天后剩余的溶液應(yīng)棄去。
如果注射用水中不含防腐劑，則配好的赫賽汀溶液應(yīng)該馬上使用。
不要把配的的溶液冷凍起來。
含0.9%NaCl的配好的赫賽汀輸注液，可在聚氯乙烯或聚乙烯袋中2-8°C條件下穩(wěn)定保存24小時。30°C條件下，稀釋后的赫賽汀液最長可穩(wěn)定保存24小時。但由于稀釋后的赫賽汀不含有效濃度的防腐劑，配置和稀釋后溶液最好還是保存在2-8°C冰箱內(nèi)。從微生物學(xué)角度看赫賽汀輸注液應(yīng)馬上使用。除非稀釋是在嚴(yán)格控制和證實為無菌條件下進(jìn)行的，否則稀釋后的溶液不能保存。
包裝
1 瓶/盒（含稀釋液），稀釋液為含1.1%苯甲醇的20ml 滅菌注射用水。
有效期
2-8℃避光保存和運輸，36個月。
批準(zhǔn)文號
進(jìn)口藥品注冊證號：S20110007
生產(chǎn)企業(yè)
上海羅氏制藥有限公司
修訂日期
2006年10月27日 2007年09月05日 2008年12月31日 2009年03月03日 2009年04月03日 2009年11月04日 2011年01月24日 2011年10月27日 2012年08月01日 2012年08月10日
新聞事件
2012年7月，瑞士制藥巨頭羅氏公司因隱瞞致死或副作用報告而被英國監(jiān)管部門緊急調(diào)查。英國監(jiān)管部門調(diào)查認(rèn)為，15年間，1.5萬人可能服用其藥物而死亡，6.5萬人因服用其藥物后可能存在副作用。羅氏回應(yīng)稱，隱瞞報告“不是有意的”。
羅氏公司旗下的產(chǎn)品赫賽汀、特羅凱和美羅華三款藥都在中國有售。赫賽汀在華上市長達(dá)10年，特羅凱進(jìn)入中國已經(jīng)達(dá)到5年，美羅華早在2000年就進(jìn)入中國市場，在華上市時間也長達(dá)12年。